Alzheon, Inc. a fait état d'une réduction cliniquement pertinente et statistiquement significative des biomarqueurs plasmatiques et d'une amélioration de la mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer après 6 mois de traitement avec le comprimé oral ALZ-801 (valiltramiprosate) dans le cadre de son essai de phase 2 sur les biomarqueurs. L'ALZ-801 est un agent oral en phase 3 de développement comme traitement potentiellement modificateur de la maladie d'Alzheimer qui bloque la formation d'oligomères amyloïdes solubles neurotoxiques qui conduisent au déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Dans les études sur le mécanisme d'action, il a été démontré que l'ALZ-801 inhibe totalement la formation d'oligomères amyloïdes à la dose clinique de phase 3. L'ALZ-801 a montré un potentiel d'efficacité robuste et de sécurité favorable dans la population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer à haut risque, présentant deux copies de l'allèle de l'apolipoprotéine ε4 (APOE4/4). Cette population fait l'objet de l'essai pivot de phase 3 APOLLOE4 d'Alzheon et a les plus grandes chances d'obtenir un résultat positif. L'étude de phase 2 sur les biomarqueurs, en cours et dont le recrutement est complet, évalue l'ALZ-801 chez des patients atteints de la MA précoce, porteurs d'une ou deux copies de l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E (hétérozygotes APOE3/4 et homozygotes APOE4/4, respectivement). Le génotype APOE4, principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer après le vieillissement, est associé à une charge cérébrale d'oligomères amyloïdes neurotoxiques plusieurs fois supérieure. Les taux de tau phosphorylée (p-tau) dans le plasma et le LCR sont des marqueurs sensibles et spécifiques des lésions cérébrales et de la neurodégénérescence dans la MA. La p-tau est produite en réaction aux oligomères bêta-amyloïdes (Aβ ;) toxiques. Les niveaux de P-tau181 augmentent avec la progression de la MA et la détérioration clinique, et il a été démontré qu'ils diminuent en réponse aux traitements modificateurs de la maladie d'Alzheimer cliniquement efficaces. L'étude de phase 2 d'Alzheon sur les biomarqueurs de la MA (NCT04693520) a recruté 84 patients atteints de MA précoce, porteurs du génotype APOE4/4 ou APOE3/4, qui ont reçu 265 mg d'ALZ-801 par voie orale deux fois par jour. Le résultat principal de cette analyse intermédiaire était la variation par rapport à la ligne de base du taux plasmatique de p-tau181. Toutes les analyses des biomarqueurs plasmatiques ont été effectuées au laboratoire du professeur Kaj Blennow à l'université de Göteborg à Molndal, en Suède. Un total de 80 patients (âge moyen 69 ans, 51% de femmes) ont effectué la visite de la semaine 26 et ont été inclus dans cette analyse. Dans cette population, ALZ-801 a démontré une réduction significative de 29% du p-tau181 plasmatique (p=0,028) à la 26ème semaine, et une réduction de 18% à la 13ème semaine (p=0,038). L'ALZ-801 a également réduit de manière significative le rapport p-tau181/Aβ42 du plasma de 30% à 26 semaines (p=0,022), et de 21% à 13 semaines (p=0,018). Etant donné l'importance de p-tau181 et de Aβ42 en tant que biomarqueurs de la pathologie centrale de la maladie d'Alzheimer, ces résultats soutiennent un effet modificateur de la maladie d'Alzheimer d'ALZ-801. ALZ-801 montre des réductions précoces et robustes de la p-tau181 plasmatique à 13 et 26 semaines avec des améliorations de la mémoire. Ces effets précoces sur la p-tau181 sont probablement rendus possibles par la pénétration cérébrale robuste de 40% de l'ALZ-801 par rapport à une pénétration cérébrale d'environ 1% des anticorps. Comme la p-tau181 est principalement d'origine cérébrale et qu'elle passe activement du cerveau au plasma, la baisse significative de la p-tau181 en réponse au traitement par l'ALZ-801 valide l'engagement et l'action de la cible du médicament dans le cerveau de la MA. En plus des résultats des biomarqueurs, l'étude de phase 2 comprenait un test standard d'apprentissage et de mémoire, le Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), comme résultat secondaire. L'analyse des scores totaux de mémoire du RAVLT, qui comprenait le rappel immédiat et différé, a montré une amélioration significative entre le début de l'étude et la semaine 26 (p=0,002). Dans l'ensemble des 84 sujets qui ont reçu ALZ-801, l'événement indésirable le plus fréquent était une légère nausée. Il n'y a eu aucun signe d'œdème vasogène et aucun événement grave lié au médicament. Le profil d'innocuité et de tolérance était favorable et conforme aux données antérieures de plus de 2 000 patients atteints de la maladie d'Alzheimer figurant dans la base de données sur l'innocuité d'Alzheons. Avec le soutien du National Institute on Aging sous la forme d'une subvention de 47 millions de dollars pour financer l'étude de phase 3 APOLLOE4 avec l'ALZ-80, le candidat médicament d'Alzheon est bien placé pour devenir l'un des premiers traitements de fond approuvés pour ralentir et même prévenir le déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Pionnière d'une approche de médecine de précision dans la maladie d'Alzheimer, l'étude de phase 3 APOLLOE4 recrute les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant le risque le plus élevé (APOE4/4) et intègre les derniers biomarqueurs permettant de suivre les effets bénéfiques pour les patients : p-tau181 dans le liquide céphalorachidien et le sang, biomarqueurs synaptiques et inflammatoires, volume de l'hippocampe et mesures de l'épaisseur corticale, ainsi que le critère d'évaluation clinique principal de référence, l'ADAS-Cog 13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale).