Tenaya Therapeutics, Inc. a annoncé la publication de recherches précliniques relatives aux petites molécules inhibitrices de l'histone désacétylase 6 (HDAC6) de Tenaya, y compris TN-301, dans le numéro du 26 février 2024 de Nature Communications. L'article, intitulé " Targeting HDAC6 to Treat Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice " (Cibler HDAC6 pour traiter l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée chez la souris), détaille le potentiel de l'inhibition de HDAC6 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF), une forme d'insuffisance cardiaque qui touche plus de trois millions de personnes rien qu'aux États-Unis1. L'ensemble des recherches précliniques décrites dans Nature Communications a montré que l'inhibition de l'HDAC6 : traite avec succès de nombreuses caractéristiques biologiques de l'HFpEF, avec des effets directs sur le cœur tels que la relaxation diastolique et des avantages systémiques, y compris la normalisation des facteurs métaboliques et inflammatoires, dans un modèle murin préclinique qui reproduit l'état pathologique de l'HFpEF.

Il a atteint une efficacité comparable ou supérieure à celle de l'empagliflozine, un inhibiteur du sodium-glucose cotransporteur-2 (SGLT2) approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë, et son mécanisme d'action multimodal est différent de celui de l'empagliflozine. L'association avec l'empagliflozine a montré des avantages supplémentaires par rapport à l'un ou l'autre agent seul, ce qui indique le potentiel d'utilisation d'une petite molécule inhibitrice d'HDAC6 seule ou en tant que thérapie combinée pour le traitement de l'HFpEF. L'année dernière, Tenaya a terminé un essai clinique de phase 1 au cours duquel le TN-301 a obtenu des résultats encourageants en matière d'innocuité, d'engagement des cibles et de pharmacocinétique pour un large éventail de doses testées chez des participants en bonne santé2.

Les petites molécules inhibitrices hautement sélectives de l'enzyme HDAC6 de Tenaya ont été découvertes en utilisant les capacités de découverte et de validation de cibles à diagnostic modal de la société. Contrairement à d'autres membres de la famille HDAC, HDAC6 est localisé dans le cytoplasme des cellules où il coordonne les processus cellulaires en interagissant avec de multiples substrats, dont la tubuline, et l'acétylation de la tubuline a été identifiée comme un biomarqueur plasmatique fiable de l'engagement de la cible HDAC6. Ayant déjà fait état des qualités cardioprotectrices de l'inhibition de HDAC6 dans un modèle de cardiomyopathie génétique3, les chercheurs ont entrepris d'évaluer le potentiel de l'inhibition de HDAC6 dans l'insuffisance cardiaque aiguë en utilisant plusieurs modèles d'insuffisance cardiaque aiguë, y compris un modèle murin exclusif de régime riche en graisses (HFD) et de constriction aortique transverse modérée (mTAC) qui reproduit le stress métabolique et mécanique observé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë.

Dans les études précliniques, il a été démontré que le TN-301 inversait de nombreux signes et symptômes de l'HFpEF, avec des preuves d'amélioration de la fonction cardiaque et de la tolérance au glucose, ainsi qu'une réduction de l'inflammation et de la fibrose. Tenaya a terminé un essai clinique de phase 1 à doses croissantes du TN-301 chez des participants en bonne santé. Le TN-301 a été bien toléré dans une large gamme de doses, avec une pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui soutient l'administration d'une dose quotidienne unique et l'engagement cible observé.

Ces déclarations prospectives ne sont ni des promesses ni des garanties et sont soumises à divers risques et incertitudes, y compris, mais sans s'y limiter : l'échec potentiel du TN-301 à démontrer son innocuité et/ou son efficacité lors des essais cliniques ; les préoccupations inattendues qui pourraient résulter de la survenue d'événements indésirables ou d'analyses de données supplémentaires des essais cliniques évaluant le TN-301, seul ou en combinaison avec d'autres thérapies ; le calendrier, la portée et la probabilité des dépôts réglementaires et des approbations pour le TN-301 ; les risques associés au processus de découverte, de développement et de commercialisation de l'inhibiteur d'HDAC6.