Ascentage Pharma a annoncé la publication des dernières données cliniques concernant son double inhibiteur de Bcl-2/Bcl-xL, APG-1252 (pelcitoclax), associé à l'osimertinib pour le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) mutant pour l'EGFR, lors d'un mini oral au congrès 2023 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). Développé par Ascentage Pharma, le pelcitoclax est un nouvel inhibiteur double de Bcl-2/Bcl-xL, potentiellement le meilleur de sa catégorie, qui peut restaurer l'apoptose des cellules cancéreuses en inhibant sélectivement les protéines Bcl-2 et Bcl-xL, exerçant ainsi ses effets thérapeutiques sur une série de tumeurs solides et d'hémopathies malignes. Les données cliniques présentées au congrès de l'ESMO cette année ont démontré l'utilité thérapeutique prometteuse du pelcitoclax associé à l'osimertinib chez les patients atteints de CPNPC mutant pour l'EGFR. Ces résultats montrent que parmi les 26 patients naïfs d'inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR, 21 réponses partielles (RP) ont été observées, soit un taux de réponse objective (TRO) de 80,8 % ; tandis que parmi les 16 patients naïfs d'ITK de l'EGFR avec TP53 et mutations de l'EGFR, 14 RP ont été observées, soit un taux de réponse objective (TRO) de 87,5 %.

Faits saillants Cette étude ouverte et multicentrique de phase Ib menée en Chine a été conçue pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du pelcitoclax en association avec l'osimertinib chez des patients atteints d'un CPNPC mutant pour l'EGFR. Au 21 avril 2023, 64 patients ont été recrutés, avec un âge médian de 56 ans. Le pelcitoclax a été administré par voie intraveineuse aux 13 patients enrôlés dans la phase d'escalade de dose, une fois par semaine (QW) à 160 mg (n=6) et 240 mg (n=7), tandis que l'osimertinib a été administré par voie orale une fois par jour (QD) à 80 mg, en cycles de 21 jours.

Après avoir établi la dose de 160 mg comme dose de phase II recommandée (RP2D) pour le pelcitoclax, l'étude a recruté 51 autres patients pour la phase d'expansion de la dose qui a divisé les 64 patients en 3 cohortes : La cohorte 1 comprenait des patients dont la maladie était résistante aux EGFR-TKI de première génération (n=8), la cohorte 2 comprenait des patients dont la maladie était résistante aux EGFR-TKI de troisième génération (n=29), la cohorte 3 comprenait des patients dont la maladie n'avait pas été traitée auparavant par des EGFR-TKI (n=27). Résultats d'efficacité : Chez les 26 patients naïfs d'EGFR-TKI dont l'efficacité a été évaluée, 21 réponses partielles (RP) ont été observées, ce qui a donné un ORR de 80,8 %. Chez les 16 patients naïfs d'EGFR-TKI présentant des mutations TP53 et EGFR, 14 réponses partielles ont été observées, entraînant un ORR de 87,5 % et une survie médiane sans progression (mPFS) de 16,39 mois (95 %Cl, 8,11-NR).

De plus, des données préliminaires sur les biomarqueurs de patients résistants aux EGFR-TKI de troisième génération suggèrent que le traitement combiné peut potentiellement prolonger la SSP des patients présentant une forte expression de Bcl-xL. Résultats en matière d'innocuité : Au total, 59 patients (92,2 %) ont présenté des effets indésirables apparus au cours du traitement, dont seulement 13 (20,3 %) ont présenté des effets indésirables de grade 3. Les effets indésirables les plus fréquents comprenaient une augmentation de l'aspartate aminotransférase (68,8 %) et de l'alanine aminotransférase (64,1 %), une diminution du nombre de plaquettes (43,8 %), une augmentation de l'amylase sérique (29,7 %) et une augmentation de la créatinine sanguine (28,1 %).

Conclusions : Selon les résultats préliminaires, le pelcitoclax en association avec l'osimertinib a montré une tolérabilité favorable chez les patients atteints de CPNPC mutant de l'EGFR, et le potentiel d'améliorer le pronostic des patients naïfs de l'EGFR-TKI atteints de CPNPC mutant de TP53 et de l'EGFR. Chez les patients résistants aux EGFR-TKI de troisième génération, ceux qui présentaient une plus forte expression de Bcl-xL obtenaient de meilleures réponses. Ces résultats encourageants justifient d'autres études cliniques.