Orchard Therapeutics a annoncé les résultats à long terme d'une analyse intégrée actualisée de 39 patients atteints de leucodystrophie métachromatique et traités avec le médicament expérimental OTL-200 dans le cadre du programme de développement clinique. Les données ont été présentées lors du symposium annuel de la Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) à Jérusalem. Trente-neuf patients pédiatriques atteints de MLD à un stade précoce, enrôlés dans deux études cliniques prospectives non randomisées (n=30) ou traités dans le cadre d'un accès élargi (n=9), ont reçu l'OTL-200 et ont été comparés aux données de l'histoire naturelle de 49 patients non traités.

Tous les patients traités ont reçu OTL-200 et ont ensuite été suivis à l'Ospedale San Raffaele de Milan, en Italie. Le critère d'évaluation composite utilisé dans l'analyse intégrée actualisée est la survie sans déficience motrice sévère, définie comme l'intervalle entre la naissance et la première occurrence de la perte de locomotion et de la perte de la capacité à s'asseoir sans soutien (classification de la fonction motrice globale-MLD [GMFC-MLD] niveau = 5) ou le décès. Il est important de noter que l'utilisation de la sMFS a été discutée avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui a reconnu qu'elle était cliniquement significative.

Au moment de la mise à jour de l'analyse intégrée (suivi médian de 6,76 ans, intervalle de 0,64 à 12,19 ans), les résultats obtenus chez les patients traités étaient les suivants : Le traitement par OTL-200 a entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la sMFS dans les sous-groupes MLD pré-symptomatique infantile tardif (p < 0,001), pré-symptomatique juvénile précoce (p = 0,042) et juvénile précoce pré-symptomatique (p < 0,001), par rapport à l'histoire naturelle de la maladie. Dix-sept des 18 patients pré-symptomatiques en phase infantile tardive ont conservé la capacité de marcher lors de la dernière évaluation (GMFC-MLD niveau 2 ou mieux ; âge au moment de la dernière évaluation : 3,2 à 13,4 ans), contrairement aux patients de l'histoire naturelle infantile tardive non traités, qui ont tous perdu toute locomotion (GMFC-MLD niveau 5 ou pire) à un âge médian de 2,6 ans. Les sept patients juvéniles précoces pré-symptomatiques survivants ont conservé la capacité de marcher sans soutien avec une qualité et une performance normales pour l'âge lors de la dernière évaluation (GMFC-MLD niveau 0 ; intervalle d'âge lors de la dernière évaluation : 2,1 à 11,9 ans), et sept des neuf patients juvéniles précoces pré-symptomatiques survivants ont conservé la capacité de s'asseoir sans soutien et/ou de ramper/rouler lors de la dernière évaluation (GMFC-MLD niveau 4 ou mieux ; intervalle d'âge lors de la dernière évaluation : 5,1 à 19,1 ans), contrairement aux patients juvéniles précoces de l'histoire naturelle non traités, qui ont tous perdu toute locomotion (GMFC-MLD niveau 5 ou pire) à un âge médian de 6,4 ans.

Dix-sept des 18 patients pré-symptomatiques infantiles tardifs, les sept survivants pré-symptomatiques juvéniles précoces et six des neuf survivants pré-symptomatiques juvéniles précoces ont continué à acquérir des compétences cognitives comme prévu pour l'âge, comme le montre la trajectoire ascendante des performances et des équivalents d'âge verbaux par rapport aux âges chronologiques. Tous les patients traités présentaient une activité ARSA reconstituée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique avec des valeurs moyennes géométriques dans ou au-dessus de la plage normale trois mois après le traitement et dans le liquide céphalo-rachidien trois à six mois après le traitement, ce qui s'est maintenu tout au long du suivi. Sécurité Avec plus de 250 années-patients cumulées de suivi, le traitement par OTL-200 a été généralement bien toléré, sans aucun événement indésirable grave lié au traitement ni décès.

La plupart des effets indésirables étaient associés au conditionnement au busulfan ou à la maladie de fond. Trois patients sont décédés au cours de l'étude, mais aucun n'a été considéré comme lié au traitement par l'OTL-200. Six effets indésirables d'anticorps anti-ARSA liés au traitement ont été signalés, qui se sont résolus soit spontanément, soit après un traitement de déplétion des lymphocytes B, sans impact sur le résultat clinique.

Dans tous les cas, les titres d'anticorps étaient généralement faibles et aucun effet négatif n'a été observé sur la prise de greffe de cellules génétiquement corrigées ou sur l'activité ARSA après le traitement. Un retard de prise de greffe plaquettaire est survenu chez quatre patients, qui s'est résolu dans les quatre mois suivant le conditionnement, sans qu'aucun événement hémorragique n'ait été signalé. Un patient ayant des antécédents médicaux complexes et des comorbidités a présenté une anémie et une thrombocytopénie prolongées nécessitant la perfusion de cellules de réserve non manipulées et reste en bon état clinique.

Aucun cas de malignité ou d'oncogenèse insertionnelle n'a été signalé à ce jour, ni aucun signe de dominance ou d'expansion clonale, ce qui est conforme à d'autres études de thérapie génique lentivirale des CSH du Verger. Comme annoncé précédemment, la société a achevé la soumission en continu de sa demande de licence biologique (BLA) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour OTL-200, destiné aux enfants atteints de MLD à début précoce. OTL-200 a déjà été désigné par la FDA comme maladie pédiatrique rare (RPD) et comme thérapie avancée en médecine régénérative (RMAT).

Orchard Therapeutics a demandé un examen prioritaire qui, s'il est accordé, mettrait OTL-200 sur la voie d'une approbation potentielle aux États-Unis au cours du premier semestre 2024. La MLD est une maladie héréditaire rare et potentiellement mortelle du système métabolique de l'organisme, dont la fréquence est estimée à environ un cas sur 100 000 naissances vivantes d'après la littérature existante. La MLD est causée par une mutation du gène de l'arylsulfatase-A (ARSA) qui entraîne l'accumulation de sulfatides dans le cerveau et dans d'autres parties du corps, notamment le foie, la vésicule biliaire, les reins et/ou la rate.

Au fil du temps, le système nerveux est endommagé, ce qui entraîne des problèmes neurologiques tels qu'une régression motrice, comportementale et cognitive, une spasticité sévère et des crises d'épilepsie. Les patients atteints de MLD perdent progressivement la capacité de bouger, de parler, d'avaler, de manger et de voir. Dans sa forme infantile tardive, la mortalité à cinq ans est estimée à 50 % et à 44 % à 10 ans pour les patients juvéniles.

Le Libmeldy, également connu sous le nom d'OTL-200, a été approuvé par la Commission européenne pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique (MLD) chez les patients caractérisés par des mutations bialléliques du gène ARSA entraînant une réduction de l'activité enzymatique de l'ARSA chez les enfants présentant i) des formes infantiles tardives ou juvéniles précoces, sans manifestations cliniques de la maladie, ou ii) la forme juvénile précoce, avec des manifestations cliniques précoces de la maladie, qui ont encore la capacité de marcher de manière indépendante et avant l'apparition du déclin cognitif. Le Libmeldy est la première thérapie approuvée pour les patients éligibles atteints de MLD à un stade précoce. L'effet indésirable le plus fréquent attribué au traitement par Libmeldy est l'apparition d'anticorps anti-ARSA.

Outre les risques liés à la thérapie génique, le traitement par Libmeldy est précédé d'autres interventions médicales, à savoir le prélèvement de moelle osseuse ou la mobilisation du sang périphérique et l'aphérèse, suivis d'un conditionnement myéloablatif, qui comportent leurs propres risques. Au cours des études cliniques du Libmeldy, les profils de sécurité de ces interventions étaient conformes à leur sécurité et à leur tolérabilité connues.