NRx Pharmaceuticals, Inc. a annoncé que son médicament expérimental NRX-101 vs lurasidone, désigné Breakthrough Therapy, a démontré une réduction prometteuse, bien que non encore statistiquement significative, de 33 % de la suicidalité ainsi qu'une réduction de 70 % (P=.076) des symptômes d'akathisie ? un effet secondaire des antidépresseurs qui est étroitement lié au suicide et qui est considéré comme une urgence médicale. En raison de la nature à haut risque de ces patients, un groupe placebo n'a pas pu être utilisé, et le NRX-101, une combinaison à dose fixe de D-cyclosérine (DCS) et de lurasidone, a été comparé à la lurasidone seule (la norme de soins).

Dans l'essai STABIL-B (STABIL-B) précédemment publié par la société, NRX-101 s'est avéré supérieur à la lurasidone pour réduire à la fois la dépression et la suicidalité après la kétamine, tout en montrant une tendance à la réduction de l'akathisie (un effet secondaire impliquant l'agitation et la nervosité qui est considéré comme un signe d'alerte de suicide imminent). Dans cet essai, sans utilisation préalable de kétamine, le NRX-101 et la lurasidone ont eu un effet comparable sur la dépression. Il s'agissait d'une étude randomisée, prospective, en double aveugle, menée sur plusieurs sites aux États-Unis, dont le protocole et le plan d'analyse statistique peuvent être consultés sur www.clinicaltrials.gov (NCT03395392).

Dans l'étude actuelle, sans utilisation préalable de kétamine, NRX-101 et la lurasidone ont montré des effets antidépresseurs comparables, chacun réduisant la dépression (le critère d'évaluation principal) sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery Asberg (MADRS) d'environ 50 % par rapport au début de l'étude. La lurasidone est connue pour réduire les symptômes de la dépression d'environ 4 points dans de multiples essais d'enregistrement par rapport au placebo. L'analyse de la suicidalité à l'aide de l'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) a démontré un avantage durable de 33% dans la rémission de la suicidalité en faveur de NRX-101 (voir figure).

Cette différence n'était pas statistiquement significative à la taille de l'échantillon de la phase 2 mais répondait aux critères initiaux de zone prometteuse de l'étude et, si elle était maintenue dans un essai d'enregistrement de 300 patients ou plus, elle aurait la puissance nécessaire pour produire un résultat statistiquement significatif. La réduction de la suicidalité est comparable à celle démontrée après la kétamine, à la fois dans l'étude STABIL-B de la Société et dans une étude indépendante comparant la DCS à un placebo après la kétamine (Chen, et. al.).

Une rémission significative de la suicidalité n'a été démontrée avec aucun antidépresseur oral antérieur ? en effet, les antidépresseurs comportent un avertissement de type " boîte noire " concernant l'augmentation du risque de suicide. La réduction de l'akathisie a été identifiée pour la première fois en laboratoire comme une caractéristique distinctive de la SCD et constitue la base des revendications approuvées dans les brevets sur la composition de la matière de la société.

L'akathisie est souvent caractérisée comme un état d'agitation et de nervosité motrice qui est associé à des tentatives de suicide particulièrement impulsives et tragiquement efficaces, telles que la pendaison, le tir, le saut d'un immeuble ou devant un véhicule ou un train. Dans cet essai, une différence relative de 75 % a été observée sur l'échelle d'évaluation de l'akathisie de Barnes (BARS), avec un P=0,076 bilatéral, ce qui devrait être significatif dans le cadre d'un essai d'enregistrement correctement alimenté. Bien que la réduction de l'akathisie ne soit pas proposée comme indication principale sur l'étiquette, la découverte continue d'une réduction statistiquement significative de cet effet secondaire soutiendrait fortement le critère principal démontré de réduction de la suicidalité et apporterait une corroboration clinique.

Sur la base de ces résultats et de l'adoption généralisée de la kétamine comme traitement initial de la dépression suicidaire, la société estime que le NRX-101 pourrait devenir le médicament de choix pour potentialiser l'effet de la kétamine chez les patients souffrant de suicidalité aiguë et subaiguë. La FDA a récemment affirmé à la Société que l'accord de protocole spécial pour cette indication reste en place, sous réserve que la Société dépose une nouvelle approbation de médicament pour la kétamine, ce qui est prévu d'ici juillet 2024. En outre, la société entend explorer le rôle du NRX-101 en tant que traitement primaire pour la population beaucoup plus large (environ 7 millions aux États-Unis) de patients souffrant de dépression bipolaire qui ne présentent pas de suicidalité active et qui, par conséquent, ne nécessitent pas de traitement préalable à la kétamine intraveineuse.