MorphoSys AG a annoncé de solides résultats préliminaires de l'étude de phase 3 MANIFEST-2 portant sur pelabresib, un inhibiteur de BET expérimental, en association avec le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK, par rapport à un placebo plus ruxolitinib chez des patients atteints de myélofibrose et n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de JAK. MANIFEST-2 a atteint son critère d'évaluation principal, la thérapie combinée ayant démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la proportion de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 35 % du volume de la rate (SVR35) à la semaine 24. Les principaux critères secondaires évaluant l'amélioration des symptômes ?

proportion de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50 % du score total des symptômes (TSS50) et changement absolu du score total des symptômes (TSS) par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 - ont montré une forte tendance positive en faveur de l'association pelabresib et ruxolitinib. Dans une analyse des patients classés à risque intermédiaire (Dynamic International Prognostic Scoring System [DIPSS] Int-1 et Int-2) ?

constituant plus de 90 % des patients dans MANIFEST-2 ? la thérapie combinée a démontré des améliorations significatives dans les deux critères d'évaluation secondaires clés. Le DIPSS était un facteur de stratification prédéfini dans le protocole de l'étude MANIFEST-2.

Aperçu des principaux résultats de MANIFEST-2 : MANIFEST-2 est une étude mondiale, multicentrique, à double insu et de phase 3 qui a randomisé 430 patients adultes atteints de myélofibrose et n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de JAK, ce qui en fait l'une des études sur la myélofibrose les plus importantes menées à ce jour. Amélioration significative de la réduction du volume de la rate : Dans MANIFEST-2, 66 % des patients recevant pelabresib en association avec le ruxolitinib ont obtenu une RVS35 à la semaine 24, le critère d'évaluation principal, contre 35 % des patients recevant le placebo et le ruxolitinib, ce qui a presque doublé les taux de réponse à la RVS35 (IC à 95 % [21,6 ; 39,3], p < 0,001). Amélioration significative des symptômes de la myélofibrose : Dans un critère d'évaluation secondaire clé, le TSS a été réduit de 15,99 points à la semaine 24, par rapport à 28,26 au départ, dans le groupe traité par pelabresib et ruxolitinib, et de 14,05 points à la semaine 24, par rapport à 27,36 au départ, dans le groupe traité par placebo et ruxolitinib ( ?

-1,94, IC à 95 % [-3,92 ; 0,04], p=0,0545), en utilisant l'estimation de la moyenne des moindres carrés. Chez les patients à risque intermédiaire (DIPSS Int-1 et Int-2), le TSS a été réduit de 15,18 points à la semaine 24, contre 28,20 à l'inclusion, dans le groupe traité par pelabresib et ruxolitinib, contre 12,74 points à la semaine 24, contre 27,53 à l'inclusion, dans le groupe placebo plus ruxolitinib, ce qui est significatif ( ? -2,44, IC 95 % [-4,48 ; -0,40], p < 0,02).

Le DIPSS est un système pronostique établi utilisé pour prédire la survie des patients, classant les patients atteints de myélofibrose dans les catégories de risque suivantes : faible, intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé. La variation absolue du SCT a été incluse comme critère d'évaluation secondaire clé pour mesurer directement la variation du SCT moyen entre le début de l'étude et la semaine 24. Il s'agit d'un critère d'évaluation continu qui fournit une évaluation significative et détaillée de la réduction du score des symptômes, améliorant ainsi la précision dans l'estimation de l'ampleur de la réduction du fardeau des symptômes chez les patients atteints de myélofibrose.

Ce critère a été ajouté au protocole de l'essai clinique MANIFEST-2 à la suite d'une réunion de type C avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en septembre 2023. Le TSS50, un autre critère d'évaluation secondaire clé, a été atteint par 52 % des patients dans le groupe traité par pelabresib et ruxolitinib à la semaine 24, contre 46 % dans le groupe placebo plus ruxolitinib (IC 95 % [-3,5 ; 15,5], p=0,216). Chez les patients à risque intermédiaire, le TSS50 a été atteint par 55 % des patients du groupe pelabresib et ruxolitinib à la semaine 24, contre 45 % dans le groupe placebo plus ruxolitinib (IC à 95 % [0,35 ; 19,76], p < 0,05).

Amélioration de l'anémie : Les résultats de MANIFEST-2 montrent qu'une plus grande proportion de patients ont obtenu une réponse hémoglobinique (= 1,5 g/dL par rapport à la valeur initiale) avec l'association pelabresib et ruxolitinib qu'avec le placebo et le ruxolitinib.