Merck a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé KEYTRUDA, la thérapie anti-PD-1 de Merck, en association avec une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine, pour le traitement de première intention des adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGE) localement avancé, non résécable ou métastatique et dépourvu de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). L'autorisation est basée sur les données de l'essai de phase 3 KEYNOTE-859, dans lequel KEYTRUDA associé à une chimiothérapie a réduit le risque de décès de 22 % (HR=0,78 [IC à 95 %, 0,70-0,87] ; p < 0,0001) par rapport à la chimiothérapie seule chez ces patients. La survie globale médiane a été de 12,9 mois (IC à 95 %, 11,9-14,0) pour l'association KEYTRUDA et chimiothérapie, contre 11,5 mois (IC à 95 %, 10,6-12,1) pour la chimiothérapie seule.

Les réactions indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être graves ou fatales, peuvent survenir dans n'importe quel système organique ou tissu et peuvent affecter plusieurs systèmes corporels simultanément. Les effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir à tout moment pendant ou après le traitement par KEYTRUDA, notamment pneumopathie, colite, hépatite, endocrinopathies, néphrite, réactions dermatologiques, rejet de greffe d'organe solide et complications de la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Les effets indésirables importants à médiation immunitaire énumérés ici peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables à médiation immunitaire graves et fatals possibles.

L'identification et la prise en charge précoces des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentielles pour garantir une utilisation sûre de KEYTRUDA. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par KEYTRUDA doit être suspendu ou arrêté définitivement et des corticostéroïdes doivent être administrés si nécessaire. KEYTRUDA peut également provoquer des réactions graves ou potentiellement mortelles liées à la perfusion.

Compte tenu de son mécanisme d'action, KEYTRUDA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. KEYNOTE-859 est un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, auquel ont participé 1579 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou gastro-intestinal avancé HER2-négatif et n'ayant pas reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique. Les patients souffrant d'une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les deux ans suivant le traitement ou d'une maladie nécessitant une immunosuppression n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir KEYTRUDA (200 mg toutes les trois semaines) en association avec une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine et du platine (n=790), ou un placebo en association avec une chimiothérapie (n=789). Tous les patients ont reçu une chimiothérapie au choix de l'investigateur (5-fluorouracile plus cisplatine [FP] ou capécitabine plus oxaliplatine [CAPOX]). Tous les médicaments de l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés en perfusion intraveineuse pour chaque cycle de trois semaines.

Les agents de platine pouvaient être administrés pendant six cycles ou plus, conformément aux directives locales. Le traitement par KEYTRUDA s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par RECIST v1.1 et déterminée par une revue centrale indépendante en aveugle (BICR), jusqu'à une toxicité inacceptable ou jusqu'à un maximum de 24 mois. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SG.

Les autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS), le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse telle qu'évaluée par BICR en utilisant RECIST v1.1, modifié pour suivre un maximum de 10 lésions cibles et un maximum de cinq lésions cibles par organe. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients présentaient une maladie métastatique (stade IV) et 3 % une maladie non résécable localement avancée. Soixante-dix-huit pour cent des patients avaient des tumeurs exprimant PD-L1 (CPS =1) et 5 % (n=74) avaient des tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H).

Quatre-vingt-six pour cent des patients ont reçu CAPOX. Une amélioration statistiquement significative de la SG, de la PFS et de l'ORR a été démontrée chez les patients randomisés pour recevoir KEYTRUDA plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SG. L'étude a révélé une réduction de 22 % du risque de décès avec KEYTRUDA plus chimiothérapie (HR=0,78 [IC à 95 %, 0,70-0,87] ; p < 0,0001) par rapport à la chimiothérapie seule.

La SG médiane pour les patients recevant KEYTRUDA plus chimiothérapie était de 12,9 mois (IC à 95 %, 11,9-14,0) contre 11,5 mois (IC à 95 %, 10,6-12,1) pour ceux recevant la chimiothérapie seule. Dans une analyse exploratoire du sous-groupe des patients dont les tumeurs expriment PD-L1 (score positif combiné [CPS < 1]) (n=344) au moment de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SG, la SG médiane était de 12,7 mois (IC à 95 %, 11,4-15,0) pour KEYTRUDA plus chimiothérapie et de 12,2 mois (IC à 95 %, 9,5-14,0) pour la chimiothérapie seule (HR=0,92 [IC à 95 %, 0,73-1,17]). La durée médiane d'exposition à KEYTRUDA était de 6,2 mois (de 1 jour à 33,7 mois).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 45 % des patients traités par KEYTRUDA. Parmi les effets indésirables graves observés chez plus de 2 % des patients, citons la pneumonie (4,1 %), la diarrhée (3,9 %), l'hémorragie (3,9 %) et les vomissements (2,4 %). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 8 % des patients ayant reçu KEYTRUDA, notamment des infections (2,3 %) et des thromboembolies (1,3 %).

L'arrêt définitif de KEYTRUDA en raison d'effets indésirables est survenu chez 15 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt définitif de KEYTRUDA chez =1% des patients étaient des infections (1,8%) et des diarrhées (1,0%). Des interruptions de KEYTRUDA en raison d'effets indésirables sont survenues chez 65% des patients ; les effets indésirables ou les anomalies de laboratoire ayant entraîné l'interruption de KEYTRUDA (=2%) étaient les suivants : neutropénie (21%), thrombocytopénie (13%), diarrhée (5,5%), fatigue (4,8%), infection (4.8%), anémie (4,5%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) (4,3%), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (3,8%), augmentation de la bilirubine sanguine (3,3%), diminution du nombre de globules blancs (2,2%), nausées (2%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire et vomissements (2% chacun).

Les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus = 20 %) chez les patients traités par KEYTRUDA ont été les suivants : neuropathie périphérique (47 %), nausées (46 %), fatigue (40 %), diarrhée (36 %), vomissements (34 %), diminution de l'appétit (29 %), douleurs abdominales (26 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (25 %), constipation (22 %) et perte de poids (20 %).