Marker Therapeutics, Inc. a présenté des données non cliniques sur son produit candidat principal, MT-401, composé de cellules T spécifiques à plusieurs antigènes associés à des tumeurs (multiTAA), qui ont montré une activité anti-tumorale accrue contre une lignée cellulaire de leucémie myéloïde aiguë (AML) après traitement par des agents hypométhylants (HMA). Marker annonce également que la société a reçu une subvention de 2 millions de dollars du programme Small Business Innovation Research (SBIR) des National Institutes of Health (NIH) pour soutenir le développement du MT-401 pour le traitement des patients atteints de LAM après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). La technologie des cellules T multiTAA spécifiques de Marker utilise une nouvelle approche de thérapie cellulaire T non génétiquement modifiée qui reconnaît de multiples antigènes exprimés sur les cellules tumorales, ce qui permet de minimiser l'échappement de la tumeur.

Le MT-401 a été conçu pour cibler spécifiquement quatre antigènes différents (Survivin, PRAME, WT-1 et NY-ESO-1), qui sont régulés à la hausse dans la LAM mais dont l'expression est limitée dans les cellules normales. En mars 2023, Marker a rapporté des mises à jour cliniques de l'essai clinique ARTEMIS (identifiant clinicaltrials.gov : NCT04511130) commandité par la Société, soulignant le bénéfice potentiel du MT-401 chez les patients atteints de LAM qui ont une maladie résiduelle mesurable (MRD+) après une greffe d'organe. Compte tenu des réponses prometteuses obtenues chez les patients atteints de MRD+, Marker étudie les possibilités cliniques d'améliorer encore les résultats pour les patients atteints de LAM.

L'une d'entre elles consiste à combiner la thérapie cellulaire T spécifique multiTAA avec des agents qui rendent les cellules cancéreuses plus visibles pour les cellules qui les tuent. Cette opportunité est intéressante d'un point de vue pratique car les HMA qui agissent de la sorte, comme la 5'-Azacytidine et la Décitabine, sont couramment utilisés dans les thérapies de la LAM. Elle présente également un intérêt scientifique car ces agents inhibent la méthylation de l'ADN, un processus qui régule l'expression des gènes.

En réduisant la méthylation de l'ADN, les HMA peuvent rétablir les schémas physiologiques d'expression des gènes, y compris la régulation à la hausse des gènes suppresseurs de tumeurs et l'inhibition des oncogènes. On a également constaté que les HMA augmentaient l'expression des antigènes tumoraux, y compris les antigènes tumoraux spécifiques du MT-401, auparavant réduits au silence par la méthylation de l'ADN (Wong et al, Front Oncol, 2021). En raison de ce mécanisme d'action, Laura S. Angelo, Ph.D., et son équipe de Marker ont étudié, dans une série d'expériences in vitro, la capacité du MT-401 à inhiber ou à tuer les cellules THP-1, une lignée cellulaire de LAM agressive et résistante aux traitements, après que les cellules aient été exposées à l'AMH.

Les résultats de cette étude non clinique ont été affichés dans la section Relations avec les investisseurs du site Web de Marker, et les faits saillants sont brièvement résumés ci-dessous : Dans ce modèle in vitro de LAM résistante au traitement, les cellules tumorales exposées à l'HMA pendant 72 heures ont régulé à la hausse les antigènes associés aux tumeurs cibles du MT-401, y compris la Survivine. La lignée cellulaire THP-1 a été modifiée par bioluminescence pour permettre une évaluation à long terme et en temps réel de la croissance des cellules cancéreuses. Les cellules THP-1 ont continué à croître à la fois en absence et en présence de DMSO, le véhicule utilisé pour dissoudre la 5'-Azacytidine.

La croissance des cellules THP-1 a été réduite en présence de 5'-Azacytidine (après exposition au médicament pendant 72 heures). La croissance des cellules THP-1 a également été réduite en présence de MT-401 (fabriqué à partir de donneurs partiellement compatibles HLA avec les cellules THP-1). La croissance des cellules THP-1 a cependant été significativement réduite lorsque le MT-401 a été ajouté après l'exposition à la 5'-Azacytidine par rapport à l'administration du MT-401 ou de la 5'-Azacytidine seule, ce qui suggère un effet synergique entre les deux agents.

Ces données in vitro démontrent que l'administration du MT-401 après la perfusion d'HMA augmente la destruction des cellules de la LMA et pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de LMA après la CSCT.