Kymera Therapeutics, Inc. a annoncé que de nouvelles données précliniques montrant les mécanismes structurels et moléculaires qui sous-tendent l'activité anti-tumorale de son nouveau dégradeur de STAT3, le KT-333, ont été présentées lors d'une session de posters de recherche de dernière minute à la réunion annuelle de l'AACR qui se tiendra du 5 au 10 avril 2024 à San Diego, en Californie. En outre, Nello Mainolfi, PhD, fondateur, président et directeur général, fera une présentation dans le cadre du Symposium majeur de la conférence, soulignant la stratégie unique de sélection de cibles de la société et la forte translation préclinique à clinique observée dans les programmes d'oncologie de la société, KT-333 et KT-253, un dégradeur puissant et sélectif de MDM2. STAT3 est reconnu comme un composant clé de la voie de signalisation JAK-STAT avec des effets intrinsèques et extrinsèques des cellules tumorales sur le microenvironnement tumoral.

Bien que de nombreux médicaments aient été approuvés pour cibler les effecteurs en amont signalant par l'intermédiaire de STAT3, aucun médicament connu ne bloque sélectivement STAT3 dans tous les types de cellules concernés ou ne traite les fonctions dépendantes et indépendantes de la phosphorylation de STAT3. Pour ces raisons, les dégradateurs de STAT3 peuvent apporter une solution au développement de médicaments ciblés et sélectifs pour traiter de multiples pathologies dépendant de STAT3. De nouveaux résultats présentés pour la première fois montrent que le KT-333 induit un complexe ternaire solide entre STAT3 et la ligase E3 VHL d'une manière positivement coopérative, présentant des propriétés de complexes protéiques natifs, conduisant à une dégradation puissante, sélective, rapide et cohérente telle qu'observée in vitro et in vivo.

Une conception innovante basée sur la structure avec des techniques de microscopie cryo-électronique, de biochimie et de protéomique fournit des aperçus mécanistiques et structurels validant davantage VHL comme la ligase E3 de choix pour la dégradation de STAT3 dans le cancer. Dans le modèle de xénogreffe du lymphome SUDHL-1 dépendant de STAT3, la réduction de l'expression des cibles canoniques de STAT3 et la régulation à la baisse de la signalisation médiée par les cytokines et des gènes de signature du cycle cellulaire indiquent que l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose qui s'ensuit sont les principaux moteurs de l'efficacité du KT-333. En outre, ce mécanisme d'action unique a conduit à l'induction de signatures transcriptionnelles pro-inflammatoires et anti-tumorigènes dans le micro-environnement tumoral.

Il en résulte une activité antitumorale robuste chez les patients, comme l'indique la dernière mise à jour clinique de la société lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) en décembre 2023. A propos du KT-333 Dégradeur de STAT3 Le KT-333 est un puissant dégradeur de STAT3, hautement sélectif, en cours de développement pour le traitement de multiples pathologies dépendant de STAT3, y compris les hémopathies malignes et les tumeurs solides. STAT3 est un facteur de transcription non régulé, activé par une variété de récepteurs de cytokines et de facteurs de croissance via les Janus kinases (JAK), ainsi que par des protéines de fusion oncogènes et des mutations dans STAT3 lui-même.

Dans certaines cellules malignes, l'activation de STAT3 s'emballe, entraînant une diminution de la réponse immunitaire, la progression de la tumeur et la formation de métastases. Le rôle de STAT3 en tant que moteur du cancer et modulateur du microenvironnement tumoral a été validé dans une multitude d'études, ce qui en fait un candidat solide à cibler dans le traitement du cancer. L'essai clinique de phase 1 est conçu pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du KT-333 administré chaque semaine à des patients adultes atteints de lymphomes, de leucémies et de tumeurs solides en rechute et/ou réfractaires.

Les données cliniques de l'essai de phase 1 du KT-333 ont mis en évidence une dégradation ciblée de la protéine STAT3 chez l'homme, associée à une inhibition de la voie STAT3, ainsi que des signes précoces d'activité antitumorale, soulignant le potentiel des dégradateurs hétérobifonctionnels pour cibler ce facteur de transcription jusqu'alors impossible à traiter. L'escalade de la dose dans l'étude de phase 1 du KT-333 est en cours. À propos du dégradeur de MDM2 KT-253 : Le KT-253 cible MDM2, le régulateur crucial du suppresseur de tumeur le plus courant, p53.

P53 reste intact (type sauvage) dans près de 50 % des cancers, ce qui signifie qu'il conserve sa capacité à moduler la croissance des cellules cancéreuses. Bien que des inhibiteurs de petites molécules (IPM) aient été développés pour stabiliser et réguler à la hausse l'expression de p53, ils n'ont pas été en mesure de montrer des avantages cliniques significatifs de la stabilisation de p53, avec des marges de sécurité acceptables, probablement en raison de leur incapacité à surmonter une boucle de rétroaction qui augmente les niveaux de protéines MDM2 lorsque p53 est régulée à la hausse. Dans les études précliniques, le KT-253 a montré sa capacité à surmonter la boucle de rétroaction MDM2 et à induire rapidement la mort des cellules cancéreuses avec de brèves expositions, ce qui offre la possibilité d'améliorer le profil d'efficacité et de sécurité.

L'étude de phase 1 du KT-253 évaluera la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique/pharmacodynamique et l'activité clinique du KT-253 chez des patients atteints de tumeurs malignes myéloïdes de haut grade, récidivantes ou réfractaires, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie lymphocytaire aiguë (LLA), les lymphomes et les tumeurs solides. Le KT-253 a atteint la preuve clinique du mécanisme dans l'essai de phase 1 et a montré des signes précoces d'activité antitumorale. L'augmentation de la dose dans l'étude de phase 1 du KT-253 est en cours.