Inozyme Pharma, Inc. a annoncé qu'elle présenterait les données de base de son essai de phase 1/2 en cours sur l'INZ-701 chez des adultes présentant un déficit en ABCC6 (pseudoxanthome élastique ou PXE), et de toutes les cohortes de son essai de phase 1/2 en cours sur l'INZ-701 chez des adultes présentant un déficit en ENPP1. De plus, l'événement comprendra une mise à jour de l'étude sur l'histoire naturelle de la société chez les patients pédiatriques atteints du déficit en ABCC6, ainsi que des présentations des leaders d'opinion clés suivants, qui donneront un aperçu des besoins non satisfaits dans le domaine du déficit en ABCC6. Le déficit en ABCC6 est une maladie progressivement débilitante du système vasculaire et des tissus mous qui touche environ 1 personne sur 25 000 à 1 personne sur 50 000 dans le monde.

Les nourrissons atteints du déficit en ABCC6 sont diagnostiqués avec une calcification artérielle généralisée de l'enfance (GACI de type 2), une affection qui ressemble à la GACI de type 1, la forme infantile du déficit en ENPP1. Les patients pédiatriques qui survivent à la première année de vie peuvent développer des maladies neurologiques, y compris des accidents vasculaires cérébraux, et des maladies cardiovasculaires secondaires à la calcification et à la sténose vasculaires en cours. Chez les personnes plus âgées, le déficit en ABCC6 se manifeste par un pseudoxanthome élastique (PXE), qui se caractérise par une minéralisation pathologique des vaisseaux sanguins et des tissus mous affectant cliniquement la peau, les yeux et le système vasculaire.

Il n'existe aucune thérapie approuvée pour le déficit en ABCC6. L'essai clinique ouvert de phase 1/2 en cours a recruté 10 patients adultes atteints du déficit en ABCC6 dans des sites aux États-Unis et en Europe. L'essai évaluera principalement la sécurité et la tolérabilité de l'INZ-701 chez des patients adultes atteints du déficit en ABCC6, et caractérisera le profil pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de l'INZ-701, y compris l'évaluation des niveaux de pyrophosphate plasmatique (PPi) et d'autres biomarqueurs.

Dans le cadre de la phase 1 de l'essai, Inozyme a évalué l'INZ-701 pendant 32 jours à des doses de 0,2 mg/kg, 0,6 mg/kg et 1,8 mg/kg administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine, avec trois patients par cohorte de doses. Les doses ont été sélectionnées sur la base d'études précliniques et de la modélisation PK/PD. La partie de l'essai de phase 1 portant sur l'augmentation de la dose visait à identifier une dose sûre et tolérable permettant d'augmenter les niveaux de PPi en vue d'un développement ultérieur.

La partie ouverte de l'extension de la phase 2 de l'essai évalue la sécurité à long terme, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un traitement continu avec INZ-701 pendant au moins 48 semaines, où les patients peuvent s'auto-administrer INZ-701. Les critères d'évaluation exploratoires incluront des évaluations vasculaires, ophtalmologiques, de la fonction physique et des résultats rapportés par les patients. Le déficit en ENPP1 est une affection progressivement invalidante du système vasculaire, des tissus mous et du squelette, dont la prévalence est d'environ 1 pour 64 000 grossesses dans le monde.

Bien que le déficit en ENPP1 ait été initialement décrit chez des patients présentant un déficit en ENPP1 biallélique (mutations homozygotes ou hétérozygotes composées), de nombreux patients présentant un déficit en ENPP1 monoallélique (mutations hétérozygotes) ont des symptômes cliniques, ce qui pourrait augmenter la prévalence mondiale. Les personnes qui présentent des symptômes in utero ou pendant l'enfance sont généralement diagnostiquées avec une calcification artérielle généralisée de l'enfance (GACI de type 1) et environ 50 % des nourrissons meurent dans les six mois suivant la naissance. Les enfants atteints d'un déficit en ENPP1 développent généralement un rachitisme, diagnostiqué comme un rachitisme hypophosphatémique récessif autosomique de type 2 (ARHR2), tandis que les adolescents et les adultes peuvent développer une ostéomalacie (os ramollis).

Le RAHR2 et l'ostéomalacie entraînent des douleurs et des problèmes de mobilité. Les patients peuvent également présenter des signes et des symptômes de perte auditive, de calcification artérielle et articulaire et de complications cardiovasculaires. Il n'existe aucune thérapie approuvée pour le déficit en ENPP1.

L'essai clinique ouvert de phase 1/2 en cours a initialement recruté neuf patients adultes atteints d'un déficit en ENPP1 dans des sites en Amérique du Nord et en Europe. L'essai évaluera principalement la sécurité et la tolérabilité de l'INZ-701 chez des patients adultes atteints d'un déficit en ENPP1, et caractérisera le profil pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de l'INZ-701, y compris l'évaluation du marqueur PD, le pyrophosphate plasmatique (PPi) et d'autres niveaux de biomarqueurs. Dans le cadre de la phase 1 de l'essai, Inozyme a évalué l'INZ-701 pendant 32 jours à des doses de 0,2 mg/kg, 0,6 mg/kg et 1,8 mg/kg administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine, avec trois patients par cohorte de doses.

Les doses ont été sélectionnées sur la base d'études précliniques et de la modélisation PK/PD. La partie de l'essai de phase 1 portant sur l'augmentation de la dose visait à identifier une dose sûre et tolérable qui augmente les niveaux de PPi et qui peut être utilisée pour un développement clinique ultérieur. Après l'achèvement de la phase 1 des trois premières cohortes, Inozyme a administré aux patients d'une quatrième cohorte une dose de 1,2 mg/kg afin d'étudier la possibilité d'administrer l'INZ-701 une fois par semaine.

La partie ouverte de l'extension de la phase 2 de l'essai évalue la sécurité à long terme, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un traitement continu par INZ-701 pendant au moins 48 semaines, où les patients peuvent s'auto-administrer l'INZ-701. Les critères d'évaluation exploratoires comprennent des évaluations de la fonction squelettique, vasculaire et physique, ainsi que des résultats rapportés par les patients. L'INZ-701, une protéine de fusion Fc recombinante, est un traitement enzymatique substitutif de l'ENPP1 (ERT) en cours de développement pour le traitement de maladies rares du système vasculaire, des tissus mous et du squelette.

L'INZ-701 métabolise l'ATP pour générer du PPi, un inhibiteur naturel de la minéralisation, et de l'AMP, qui peut être transformé en phosphate et en adénosine, cette dernière étant un inhibiteur naturel de la prolifération intimale. Dans les études précliniques, la thérapie expérimentale a montré qu'elle pouvait prévenir la minéralisation pathologique et la prolifération intimale, qui peuvent être à l'origine de la morbidité et de la mortalité dans des troubles dévastateurs tels que la déficience en ENPP1, la déficience en ABCC6 et la calciphylaxie. Les données cliniques à ce jour ont démontré que l'INZ-701 était généralement sûr et bien toléré et qu'il augmentait de manière significative les niveaux de PPi dans de multiples essais cliniques.