Inozyme Pharma, Inc. a annoncé des données préliminaires positives sur les biomarqueurs, l'innocuité et la pharmacocinétique (PK) des trois premiers patients traités dans la partie phase 1 de son essai clinique de phase 1/2 en cours, le premier chez l'homme, de l'INZ-701 chez des patients adultes atteints d'un déficit en ENPP1. Au niveau de dose de 0,2 mg/kg d'INZ-701, les trois patients ont montré des augmentations rapides, significatives et durables des niveaux de PPi. Les résultats précliniques ont démontré que le PPi est un biomarqueur prédictif clé du bénéfice thérapeutique dans la déficience en ENPP1.

Les niveaux de PPi observés après l'administration de l'INZ-701 étaient en corrélation avec l'exposition systémique et l'activité de l'INZ-701. L'analyse pharmacocinétique a montré que l'INZ-701 était proche de l'état d'équilibre au jour 29 avec une accumulation d'environ 4 fois par rapport au jour 1, sur la base de l'AUC0-72. La demi-vie de l'INZ-701 observée dans cet essai suggère le potentiel d'une administration une fois par semaine.

L'INZ-701 a été généralement bien toléré, aucun événement indésirable grave n'ayant été signalé, et a par ailleurs présenté un profil de sécurité initial favorable. Les trois patients de la première cohorte se sont inscrits à la partie ouverte de l'extension de 48 semaines de l'essai de phase 2. À la semaine 12, de faibles titres d'anticorps anti-médicament ont été observés chez deux des trois patients.

L'augmentation significative des niveaux de PPi observée pendant la période d'évaluation de la dose de 32 jours s'est maintenue chez les trois patients jusqu'à la semaine 12 de la portion d'extension de l'essai. Après la conclusion de la période d'évaluation de la dose de 32 jours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMB) a examiné les données préliminaires de l'essai en cours. Sur la base de cet examen, le DSMB a recommandé que l'essai se poursuive comme prévu.

Le dosage est en cours au niveau de la dose de 0,6 mg/kg d'INZ-701 dans la deuxième cohorte de l'essai. Inozyme prévoit de communiquer les données de base de l'essai en cours au cours du second semestre de 2022. Inozyme a mené une étude contrôlée sur des sujets sains afin d'établir un test PPi hautement sensible et reproductible et de déterminer les facteurs pouvant influencer les mesures PPi.

Le test a été validé conformément aux Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) et est utilisé dans l'essai de phase 1/2 en cours comme un test développé en laboratoire (LDT). Les objectifs clés de l'étude sur les sujets sains étaient de déterminer si et comment l'exercice et le moment des repas, respectivement, affectent les niveaux de PPi chez chaque sujet. Les résultats ont démontré la variabilité intra-sujet des niveaux de PPi au cours de la journée avec l'horaire des repas.

En outre, il a été démontré que l'exercice physique augmentait les niveaux de PPi chez tous les sujets. Les échantillons prélevés après un jeûne nocturne présentaient des mesures de PPi cohérentes avec une faible variabilité intra-sujet. L'essai clinique ouvert de phase 1/2 en cours devrait recruter jusqu'à neuf patients adultes présentant une déficience en ENPP1 sur des sites en Amérique du Nord et en Europe.

L'essai évaluera principalement la sécurité et la tolérabilité de l'INZ-701 chez les patients adultes souffrant d'un déficit en ENPP1, et caractérisera le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique (PD) de l'INZ-701, y compris l'évaluation des niveaux de PPi et d'autres biomarqueurs. Dans la partie de l'essai de phase 1 à doses croissantes, Inozyme évalue l'INZ-701 pendant 32 jours à des doses de 0,2 mg/kg, 0,6 mg/kg et 1,8 mg/kg administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine, avec trois patients par cohorte de doses. Les doses ont été sélectionnées sur la base des études précliniques et de la modélisation PK/PD.

La portion d'escalade de dose de phase 1 de l'essai vise à identifier une dose sûre et tolérable qui augmente les niveaux de PPi, et qui peut être utilisée pour un développement clinique ultérieur. La partie d'extension ouverte de phase 2 de l'essai évalue la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique à long terme d'un traitement continu avec l'INZ-701 jusqu'à 48 semaines, où les patients peuvent recevoir des doses d'INZ-701 à domicile selon des protocoles spécifiques au site. Les critères d'évaluation exploratoires comprendront des évaluations de la fonction squelettique, vasculaire et physique et des résultats rapportés par les patients.

L'INZ-701 est un traitement enzymatique substitutif de stade clinique en cours de développement pour le traitement des troubles de la minéralisation du système circulatoire, des os et des reins. Dans les études précliniques, la thérapie expérimentale a montré son potentiel à générer de la PPi et à la restaurer à des niveaux physiologiques appropriés, prévenant ainsi la calcification dans le système vasculaire et les reins, tout en normalisant la minéralisation osseuse. Inozyme développe l'INZ-701 pour certains troubles génétiques rares, potentiellement mortels et dévastateurs, tels que la déficience en ENPP1 et la déficience en ABCC6, dans lesquels les niveaux de PPi sont inférieurs aux niveaux physiologiques normaux.

L'INZ-701 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 1/2 pour le traitement de la déficience en ENPP1.