Assembly Biosciences, Inc. a annoncé des résultats intérimaires prometteurs en matière d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique (PK) pour deux études cliniques en cours de ses inhibiteurs de base du VHB de nouvelle génération, une étude clinique de phase 1b de ABI-H3733 (3733) et une étude clinique de phase 1a de ABI-4334 (4334). Assembly Bio a spécifiquement conçu 3733 et 4334 pour optimiser la puissance contre la production de nouveaux virus (premier mécanisme) et la formation d'ADN circulaire fermé de manière covalente (ADNc), le réservoir viral (deuxième mécanisme). Les deux composés ont démontré précliniquement une puissance significativement accrue contre les deux mécanismes par rapport aux inhibiteurs de base de première génération.

Cette puissance accrue, en particulier contre la formation de l'ADNc, est essentielle à la stratégie d'Assembly Bio concernant le VHB, qui vise à apporter des thérapies et des remèdes finis aux personnes vivant avec une infection chronique par le VHB (VHBc). Les résultats complets de ces essais cliniques, lorsqu'ils seront disponibles, ainsi que les études non cliniques et de toxicité chronique en cours, éclaireront la planification du développement clinique futur des programmes d'inhibiteurs de base de prochaine génération d'Assembly Bio. Étude de phase 1b pour 3733 u Étude ABI-H3733-102 : L'essai clinique de phase 1b en cours est une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo évaluant l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antivirale de 3733, y compris les modifications de l'ADN du VHB et d'autres paramètres viraux associés au traitement par 3733 chez des adultes atteints d'une infection par le VHBc qui n'ont jamais été traités ou qui ne le sont plus. Les patients ont été randomisés 8:2 entre la nouvelle formulation en comprimés de 3733 et un placebo pour une période de 28 jours.

La population de patients pour les données incluses ici se compose principalement de patients négatifs à l'antigène e. L'étude reste en aveugle externe, de sorte que les données individuelles des patients ne sont pas fournies. La dose sélectionnée pour la première cohorte était de 50 mg.

Étant donné la puissante activité antivirale observée à 50 mg, une dose de 25 mg a été sélectionnée pour la deuxième cohorte afin d'explorer davantage la courbe dose-réponse du 3733. Une dose de 100 mg a été sélectionnée pour la troisième cohorte, pour laquelle le dosage est en cours avec des données initiales prévues au premier trimestre 2023. Efficacité de la cohorte de 50 mg (acides nucléiques viraux) : À la date de clôture des données du 18 décembre 2022, le dosage dans l'essai de phase 1b 3733 a été achevé pour les 10 patients de la première cohorte de 50 mg.

Neuf des 10 patients recrutés étaient HBeAg négatifs, les données d'efficacité sont donc fournies pour ces patients. Les résultats provisoires d'efficacité de cette cohorte à la date de clôture des données comprennent les mesures de l'ADN du VHB, de l'ARN du VHB et de l'antigène pour tous les patients pour la période complète de dosage de 28 jours. Dans la cohorte 50 mg, six des huit patients recevant le 3733 ont obtenu un ADN du VHB inférieur à la limite inférieure de quantification ( < LLOQ) dans les 21 jours, avec un déclin moyen de l'ADN du VHB sur la période de traitement d'environ 3,1 logs.

Les données sur le déclin de l'ARN du VHB étaient limitées en raison des faibles niveaux de base chez les patients majoritairement négatifs à l'antigène e. Efficacité de la cohorte 25 mg (acides nucléiques viraux) : La deuxième cohorte, évaluant une dose de 25 mg, est entièrement recrutée. Neuf des 10 patients recrutés étaient HBeAg négatifs, les données d'efficacité sont donc fournies pour ces patients.

Chez les cinq patients qui ont jusqu'à présent terminé 28 jours de traitement, la réduction moyenne de l'ADN du VHB était d'environ 1,9 logs. Les données sur les taux d'ARN du VHB n'étaient pas disponibles à la date de clôture des données. Cohortes de 50 et 25 mg (sécurité, pharmacocinétique et antigènes viraux) : Les données de sécurité rapportées ici reflètent les données reçues pour les deux cohortes jusqu'à la date de coupure des données.

Dans ces cohortes initiales, tous les événements indésirables (EI) apparus au cours du traitement et toutes les anomalies de laboratoire rapportées étaient de grade 1 ou de grade 2. De plus, aucun EI n'a conduit à l'arrêt du traitement, et aucune anomalie ECG cliniquement significative ou schéma d'EI ou d'anomalies de laboratoire n'a été noté. La pharmacocinétique observée pour la nouvelle formulation en comprimés de 3733 était conforme aux prédictions des études précliniques, fournissant une exposition équivalente à la formulation liquide évaluée dans l'étude de phase 1a pour 3733. Les expositions pharmacocinétiques cliniques ont présenté des augmentations proportionnelles à la dose de 25 mg à 50 mg, telles que mesurées par la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC).

Comme prévu compte tenu de la période d'administration de 28 jours, des changements limités des antigènes viraux ont été observés dans les cohortes de 50 mg et de 25 mg. Étude de phase 1a pour 4334 u Étude ABI-4334-101 : L'essai clinique de phase 1a est une étude randomisée, en aveugle et contrôlée par placebo évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de 4334 après administration d'une dose ascendante unique et de doses ascendantes multiples chez des sujets sains. Les objectifs de l'étude comprennent l'évaluation de la proportion de sujets présentant des EI, un arrêt prématuré du traitement en raison d'EI et des résultats de laboratoire anormaux.

La posologie est terminée pour les huit sujets de la cohorte initiale de 30 mg en dose unique. Dans cette cohorte, le 4334 avait une demi-vie moyenne de 24 heures, ce qui justifie l'administration d'une dose unique par jour (QD). Sur la base des données pharmacocinétiques de cette cohorte initiale et des études précliniques, les concentrations plasmatiques minimales quotidiennes (Cmin) devraient atteindre des multiples à deux chiffres de la CE50 ajustée aux protéines à la fois pour l'activité antivirale et contre la formation d'ADNcc à une faible dose de 4334.

Dans cette cohorte initiale, les EI et les anomalies de laboratoire apparus pendant le traitement étaient légers à modérés et tous ont été considérés comme non liés au traitement de l'étude. Aucune anomalie ECG cliniquement significative ni aucun schéma d'EIs ou d'anomalies de laboratoire n'ont été notés. Une dose de 100 mg a été sélectionnée pour la deuxième cohorte à dose unique.

Le dosage de la deuxième cohorte est terminé et les premières données de cette cohorte sont attendues au premier trimestre 2023.