Acurx Pharmaceuticals, Inc. a annoncé l'issue positive d'une réunion de fin de phase 2 avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, appuyant l'avancement de l'ibézapolstat pour le traitement de l'infection à C. difficile dans les études de phase 3 sur la base des résultats de l'essai clinique de phase 2 récemment achevé. Les éléments clés des deux essais pivots de non-infériorité de phase 3 ont été confirmés et comprennent un accord sur la conception du protocole, la population de patients, les critères d'évaluation primaires et secondaires et la taille de la base de données sur l'innocuité de l'enregistrement. Sur la base des recommandations de la FDA et en prévision d'une réunion de conseil scientifique de l'EMA, l'analyse d'efficacité primaire sera effectuée en utilisant une population modifiée en intention de traiter (mITT), conformément aux exigences de l'EMA.

On estime ainsi à 450 le nombre de sujets dans la population mITT, randomisés dans un rapport 1:1 entre l'ibezapolstat et la vancomycine standard, qui seront recrutés pour l'essai initial de phase 3. Le plan de l'essai permet non seulement de déterminer la capacité de l'ibezapolstat à obtenir une guérison clinique de l'ICD, mesurée 2 jours après 10 jours de traitement par voie orale, mais aussi d'évaluer l'effet potentiel de l'ibezapolstat sur la réduction de la récurrence de l'ICD dans la population cible. Si la non-infériorité de l'ibezapolstat par rapport à la vancomycine est démontrée, d'autres analyses seront effectuées pour vérifier la supériorité.

L'étude multicentrique ouverte à un seul bras (phase 2a) a été suivie d'une étude de non-infériorité à double insu, randomisée et contrôlée par un agent actif (phase 2b) dans 28 centres d'essais cliniques aux États-Unis qui, ensemble, constituent l'essai clinique de phase 2. Cet essai clinique de phase 2 a été conçu pour évaluer l'efficacité clinique de l'ibezapolstat dans le traitement de l'ICD, y compris la pharmacocinétique et les changements du microbiome par rapport à la ligne de base, et pour continuer à tester les propriétés du microbiome contre la récurrence observées dans l'essai de phase 2a, y compris les changements liés au traitement dans la diversité alpha et l'abondance bactérienne, ainsi que les effets sur le métabolisme des acides biliaires. La phase 2a achevée de cet essai était une cohorte ouverte comprenant jusqu'à 20 sujets provenant de centres d'étude aux Etats-Unis.

Dans cette cohorte, 10 patients souffrant de diarrhée causée par C. difficile ont été traités par ibezapolstat à raison de 450 mg par voie orale, deux fois par jour pendant 10 jours. Tous les patients ont été suivis pour la récurrence pendant 28± 2 jours. Conformément au protocole, après que 10 des 20 patients prévus pour la phase 2a aient terminé le traitement (infection guérie à 100 % à la fin du traitement), le comité de surveillance de l'essai a évalué l'innocuité et la tolérabilité et a recommandé de mettre fin prématurément à l'étude de la phase 2a et de passer au segment de la phase 2b.

Le conseil scientifique de la société a approuvé cette recommandation. Dans le segment de l'essai de phase 2b maintenant terminé, 32 patients atteints d'ICD ont été recrutés et randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 450 mg d'ibezapolstat toutes les 12 heures, soit 125 mg de vancomycine par voie orale toutes les 6 heures, dans chaque cas, pendant 10 jours, et suivis pendant 28 ± 2 jours après la fin du traitement pour la récurrence de l'ICD. Les deux traitements étaient identiques en termes d'apparence, d'heures d'administration et de nombre de gélules administrées pour maintenir l'aveugle.

La Société a déjà rapporté que le taux global de guérison clinique observé dans les essais combinés de phase 2 chez les patients atteints d'ICD était de 96 % (25 patients sur 26), basé sur 10 patients sur 10 (100 %) dans la phase 2a dans la population en intention de traiter modifiée, plus 15 patients sur 16 (94 %) dans la phase 2b dans la population selon le protocole, qui ont connu une guérison clinique pendant le traitement à l'ibezapolstat. L'ibézapolstat a été bien toléré, trois patients ayant subi chacun un effet indésirable léger que l'investigateur en aveugle a jugé lié au médicament. Les trois événements étaient de nature gastro-intestinale et se sont résorbés sans traitement.

Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement lié au médicament, ni d'événements indésirables graves liés au médicament, ni d'autres résultats préoccupants en matière de sécurité. Dans le groupe de contrôle de la vancomycine de la phase 2b, 14 patients sur 14 ont connu une guérison clinique. La Société est confiante qu'en se basant sur le taux de guérison clinique de 96 % de l'ibezapolstat de la phase 2 et sur le taux de guérison historique de la vancomycine d'environ 81 % (Renseignements d'ordonnance de Vancocin®, janvier 2021), elle démontrera la non-infériorité de l'ibezapolstat par rapport à la vancomycine dans les essais de phase 3, conformément à la Guidance for Industry de la FDA (octobre 2022).

L'essai clinique de phase 2b a été interrompu en raison de son succès. La société a pris cette décision en consultation avec ses conseillers médicaux et scientifiques et ses statisticiens sur la base des données globales observées en aveugle et d'autres facteurs, y compris le coût du maintien des sites d'essais cliniques et la lenteur du recrutement due à COVID-19 et à ses suites. La société a déterminé que l'essai s'est déroulé comme prévu pour les deux traitements, l'ibezapolstat et l'antibiotique de contrôle vancomycine (une norme de soins pour traiter les patients atteints d'ICD), avec des taux élevés de guérison clinique observés tout au long de l'essai sans aucun problème d'innocuité émergent.

Par conséquent, un comité indépendant de surveillance des données n'a pas été tenu d'effectuer une analyse intérimaire des données de cet essai de phase 2b, comme cela avait été prévu à l'origine. La société s'attendait à ce que cette décision lui permette d'avancer plus rapidement vers les essais cliniques de phase 3 pour ce produit candidat antibiotique, premier de sa catégorie et désigné par la FDA comme QIDP/Fast Track. L'essai de phase 2b a été conçu à l'origine pour être un essai de non-infériorité (NI) et a été modifié par la suite pour inclure une analyse d'efficacité intermédiaire avec examen par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC).

La décision de mettre fin à l'essai prématurément sur la base d'observations cliniques en aveugle a évité la nécessité d'une analyse intermédiaire, d'une révision par l'IDMC et d'une évaluation de non-infériorité. La compagnie a déterminé, en consultation avec ses experts cliniques et statistiques, que la présentation des taux de guérison clinique pour le paramètre primaire d'efficacité est la représentation la plus appropriée de l'activité clinique de l'ibezapolstat dans le traitement de l'ICD. Dans le cadre de l'essai clinique de phase 2, la Société évaluera également la pharmacocinétique et les changements dans le microbiome et vérifiera les propriétés antirécurrence du microbiome, y compris le changement par rapport à la ligne de base de la diversité alpha et de l'abondance bactérienne, en particulier la prolifération des espèces Actinobacteria et Firmicute du microbiote de l'intestin sain pendant et après le traitement.

Les données de la phase 2a ont démontré l'éradication complète du C. difficile colique au troisième jour du traitement par ibezapolstat ainsi que la prolifération observée du microbiote intestinal sain, des espèces des phylums Actinobacteria et Firmicute, pendant et après le traitement. De façon très importante, les données émergentes montrent une concentration accrue d'acides biliaires secondaires pendant et après le traitement à l'ibezapolstat, ce qui est connu pour être en corrélation avec la résistance à la colonisation contre C. difficile. La diminution des acides biliaires primaires et l'augmentation favorable du rapport entre les acides biliaires secondaires et primaires suggèrent que l'ibezapolstat pourrait réduire la probabilité de récurrence de l'ICD par rapport à la vancomycine.