Inventiva : URD FY2025

Le document d'enregistrement universel a été déposé le 8 avril 2026 auprès de l'Autorité des marchés financiers (l'"AMF"), en sa qualité d'autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément à l'article 9 dudit règlement.

Le document d'enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou de l'admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note d'opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document d'enregistrement universel. L'ensemble alors formé est approuvé par l'AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.

1. Table de concordance du document d'enregistrement universel 448
2. Table de concordance du rapport financier annuel présenté à l'Assemblée Générale 453

• Création de la Société en octobre 2011 par des anciens cadres dirigeants de la filiale française du groupe pharmaceutique américain Abbott.

• Obtention du statut de Jeune Entreprise Innovante et de l'agrément Crédit Impôt

Recherche.

• Preuve du potentiel thérapeutique du candidat médicament odiparcil dans la MPS VI suite à la validation in vitro dans des cellules de patients atteints de MPS VI de l'activité du produit.

• Lancement de l'étude de Phase IIb FASST (For A Systemic Sclerosis Treatment) chez des patients atteints de SSc avec lanifibranor. Mise en place du comité d'étude clinique sur lanifibranor dans la MASH.

• Lancement de l'étude de Phase IIb NATIVE (MASH Trial to Validate Lanifibranor

Efficacy) chez des patients atteints de la MASH avec lanifibranor.

• Introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé d'Euronext Paris en février

  2017.

• Randomisation des premiers patients de l'étude de Phase IIb NATIVE (MASH Trial to

  Validate lanifibranor Efficacy) chez des patients atteints de la MASH avec lanifibranor.

• Finalisation du recrutement avec 145 patients inclus dans l'étude de Phase IIb FASST, dédiée à l'évaluation de lanifibranor pour le traitement des patients souffrant de la SSc.

• Approbation par la FDA de la demande d'IND à l'initiative d'un investigateur autorisant l'étude de Phase II avec lanifibranor pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique chez des patients atteints de diabète de type 2.

• Etude aux États-Unis de Phase II initiée par un investigateur avec lanifibranor pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique chez des patients atteints de diabète de type 2.

• Analyse préliminaire des résultats des études de carcinogénicité avec lanifibranor mettant en évidence un bon profil de sécurité.

• Annonce des résultats de l'étude de Phase IIb FASST pour le traitement de la forme diffuse de la sclérodermie systémique. L'étude clinique FASST n'ayant pas atteint son critère d'évaluation principal Inventiva a décidé d'arrêter le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la dcSSc.

• Obtention d'un nouveau brevet pour lanifibranor en Chine pour le traitement notamment de la MASH.

• Annonce des résultats positifs de l'essai clinique de Phase IIb "NATIVE".

• Introduction en bourse de la Société sur le Nasdaq Global Market.

• Inventiva reçoit le statut de "Breakthrough Therapy" de la part de la FDA pour lanifibranor et reçoit également un retour positif de la FDA pour démarrer la Phase III pivot dans la MASH avec lanifibranor.

• Réalisation de la dernière visite du patient sur les 247 patients recrutés dans l'étude clinique de Phase IIb avec lanifibranor pour le traitement de la MASH.

• Lancement de l'étude clinique pivot de Phase III évaluant lanifibranor dans la MASH.

• Annonce de la décision de la FDA que le statut "Fast Track" accordé à lanifibranor dans la MASH englobe le traitement de la MASH avec cirrhose compensée

• Inventiva communique les détails de son étude clinique de Phase III avec lanifibranor dans la MASH suite à la réunion réglementaire de fin de Phase II ("end-of-phase II meeting") avec la FDA américaine et la réception de la lettre d'avis scientifique ("Scientific Advice letter") de l'Agence européenne des médicaments (EMA).

• Annonce de l'acceptation par la FDA de la demande déposée par la Société d'"Investigational New Drug" pour l'essai clinique de Phase II combinant lanifibranor et empagliflozine chez des patients atteints de la MASH et de diabète de type 2.

• Signature d'un accord de licence et de collaboration pour développer et commercialiser lanifibranor en Chine avec Sino Biopharm.

• Annonce des premiers résultats positifs de l'étude clinique initiée par le professeur Kenneth Cusi de l'université de Floride, étude qui évalue lanifibranor chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et de NAFLD (stéatose hépatique non alcoolique).

• Annonce de la création d'une filiale commune Hepalys Pharma, Inc avec Catalys Pacific et conclusion d'un accord de licence exclusif avec cette filiale sur les ventes de lanifibranor au Japon et en Corée du Sud.

• Annonce d'un financement d'environ 35,7 millions d'euros auprès d'investisseurs nouveaux et existants, constitué d'une augmentation de capital réservée de 30,6 millions d'euros et d'une émission de certificats de royalties de 5,1 millions d'euros

• Annonce de la création d'une filiale commune Hepalys Pharma, Inc avec Catalys Pacific et conclusion d'un accord de licence exclusif avec cette filiale sur les ventes de lanifibranor au Japon et en Corée du Sud.

• Annonce de la conclusion d'un accord de licence exclusif avec Hepalys Pharma, Inc sur les ventes de lanifibranor au Jpaon et en Corée du Sud et création d'une filiale commune.

• Publication des résultats positifs de l'étude de Phase II, preuve de concept, LEGEND,

  évaluant lanifibranor en combination about un SGLT2 inhibiteur, empagliflozin.

• Annonce d'un financement allant jusqu'à 348 millions d'euros afin d'avancer l'étude

NATiV3 de Phase 3 dans la MASH.

• Lancement du programme de développement clinique de lanifibranor au Japon avec l'inclusion du premier participant à l'étude de Phase 1.

• Finalisation du recrutement des patients dans l'étude clinique de Phase 3 NATiV3, avec

  la randomisation du dernier patient.

• Annonce d'une offre au public aux États-Unis pour un produit brut total d'environ 172,5 millions de dollars (149 millions d'euros).

1. ‌Aperçu des activites‌
   1. ‌Présentation générale d'Inventiva

      Inventiva est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement clinique de petites molécules actives administrées par voie orale pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique ("MASH").

      Depuis juin 2025, Inventiva a concentré tous ses moyens financiers et techniques sur le développement du lanifibranor pour le traitement de la MASH et a arrêté ses autres activités.

      La Société développait notamment en parallèle un second programme clinique avec odiparcil pour le traitement des patients souffrant de mucopolysaccharidoses ("MPS"), un groupe de maladies génétiques rares qui se caractérisent par une accumulation excessive dans les cellules de macromolécules glucidiques, les glycosaminoglycanes. Comme annoncé en février 2025, la Société a décidé de concentrer ses activités cliniques sur le développement de lanifibranor pour le traitement de la MASH.

      A la suite de cette décision, la Société a suspendu toutes les activités de recherche et développement liées à la MPS et a finalisé en décembre 2025 la cession de ses droits globaux sur odiparcil à Biossil Inc., incluant notamment les données précliniques d'Inventiva ainsi que les résultats positifs de l'étude clinique de Phase 2a dans la MPS. Selon les termes de l'accord, la Société a perçu un paiement initial de 600 000 dollars et pourrait être éligible à recevoir jusqu'à 90 millions de dollars de paiements d'étapes liés aux avancées réglementaires et commerciales, ainsi que des redevances à un chiffre élevé sur les ventes nettes futures, en cas d'approbation.1

   2. ‌Présentation de lanifibranor pour le traitement de la MASH

      La MASH est une maladie hépatique chronique et progressive caractérisée par la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisse dans le foie, une inflammation et un ballooning des cellules hépatiques, et une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie. Lanifibranor est une petite molécule administrée par voie orale, actuellement en développement pour le traitement de la MASH, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de proliférateurs de peroxysomes ("PPAR"). Leur implication dans la régulation de la fibrose, de l'inflammation et des fonctions vasculaires et du métabolisme cellulaire propres à la MASH est reconnue. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent uniquement une ou deux isoformes de PPAR. Selon la Société, cette activation combinée des 3 isoformes permettrait d'induire des effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires et métaboliques complémentaires qui ne pourraient être obtenus avec des agonistes ciblant une ou deux isoformes uniquement.

      La MASH entraîne dans la plupart des cas une défaillance hépatique conduisant à la mort. La prévalence de la MASH est estimée pouvant atteindre entre 2 % et 6 % des adultes aux États-Unis. En 2021, il est estimé qu'aux États-Unis, la cirrhose due à la MASH est la deuxième cause la plus fréquente de transplantation hépatique. De plus, la MASH est considérée comme la principale cause, et en forte hausse, du carcinome hépatocellulaire ("CHC"), une forme primitive du cancer du foie, développé avant la cirrhose du foie chez près de 40% des patients souffrant de la MASH. Plus de 20% des patients souffrant de la MASH développent une cirrhose dans les dix années suivant le diagnostic. En comparaison de l'ensemble de la population, il est estimé que ces patients encourent un risque dix fois plus important de décès lié aux complications hépatiques. La MASH est caractérisée par (i) la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisse dans le foie, (ii) une inflammation et un ballooning des cellules hépatiques et (iii) une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du

      ‌1La capacité de la Société à générer des revenus dans le cadre de cet accord dépendra de la capacité et des efforts de Biossil, Inc. à développer avec succès odiparcil et à obtenir une autorisation de mise sur le marché. Compte tenu des nombreux risques et incertitudes liés au développement de produits et à l'obtention d'autorisations réglementaires, il n'existe aucune garantie que la Société percevra des paiements futurs au titre de cet accord.

      foie. La MASH est de plus en plus interprétée comme l'expression hépatique d'un syndrome métabolique et est souvent accompagnée d'obésité, d'une résistance à l'insuline et d'un diabète de type 2.

      Lanifibranor est une petite molécule administrée par voie orale, actuellement en développement pour le traitement de la MASH, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de PPAR : PPARα, PPARδ et PPARγ. Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones et qui, activés par liaison d'un ligand, contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. L'implication de chacune des isoformes dans différents aspects de la régulation du métabolisme cellulaire et vasculaire, de la fibrose, et de l'inflammation est reconnue :

      • l'activation de chacun des PPARγ et PPARδ est associée à des bénéfices anti-fibrotiques ;

      • l'activation de chacun des PPARα, PPARδ et PPARγ est connue pour avoir des effets anti-inflammatoires ;

      • l'activation de chacun des PPARα et PPARγ est associée à des effets vasculaires positifs ; et

      • l'activation de chacun des PPARα, PPARδ et PPARγ est connue pour avoir des effets

      métaboliques positifs.

      Lanifibranor est un agoniste des PPAR, conçu pour agir sur les trois isoformes de PPAR de manière modérée et équipotente, avec une activation équilibrée de PPARα et de PPARδ, et une activation partielle de PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent uniquement une ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste panPPAR actuellement en développement clinique. Selon la Société, cette approche panPPAR permet de combiner les effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires, métaboliques et vasculaires positifs de lanifibranor qui ne peuvent pas être obtenus par un agoniste de PPAR qui cible uniquement une ou deux isoformes de PPAR. Dans des études précliniques réalisées par la Société, il a été observé que l'administration de lanifibranor était associée à une amélioration de la sensibilité à l'insuline et du bilan lipidique, une réduction du score d'activité de la stéatose hépatique non alcoolique (score NAS), une réduction de la fibrose hépatique ainsi qu'une diminution de la pression portale. Par ailleurs, dans les essais cliniques menés préalablement à la création de la Société, chez des patients souffrant de diabète de type 2, l'administration de lanifibranor a été associée à des effets anti-inflammatoires positifs notamment avec une progression des niveaux d'adiponectine qui inhibe la sécrétion de cytokines et d'autres protéines pro-inflammatoires. Lanifibranor a également été associé à des effets métaboliques positifs, notamment au travers d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline, d'une diminution du niveau de triglycérides (forme de graisse) et d'une augmentation des lipoprotéines de haute densité ("HDL"), une forme de cholestérol sain.

      La Société considère que le profil modéré et équilibré de son approche panPPAR contribue au profil de tolérabilité du lanifibranor qui a été observé à ce jour dans le cadre d'études précliniques et d'essais cliniques. Plus de 250 patients ont été traités avec lanifibranor pour une durée de 24 à 48 semaines dans le cadre des essais cliniques de Phase IIb menés par la Société. Ces essais ont mis en évidence le profil de tolérabilité favorable de lanifibranor. Enfin, préalablement à la création de la Société, le lanifibranor a été évalué dans le cadre d'essais cliniques chez plus de 150 patients souffrant de diabète de type 2 et a démontré un profil de tolérabilité favorable, y compris sur les principaux marqueurs métaboliques : le foie, les reins, le cœur, les muscles et la fonction médullaire. Ces résultats contrastent avec ceux des autres agonistes de PPAR, capables d'activer uniquement une ou deux isoformes de PPAR de façon trop puissante et déséquilibrée, qui ont été associés historiquement à une mauvaise toxicité ainsi qu'à des effets indésirables.

      En juin 2020, la Société a publié les résultats positifs de son étude clinique de Phase IIb NATIVE (MASH Trial to Validate IVA337 Efficacity) évaluant lanifibranor dans le traitement des patients souffrant de la MASH. Dans cette étude clinique d'une durée de 24 semaines, lanifibranor a atteint le critère principal dans la population ayant reçu la dose de 1 200 mg/jour, avec une diminution de l'inflammation et du ballooning sans aggravation de la fibrose, tout en conservant le profil de tolérabilité favorable observé dans les études précliniques. Lanifibranor a également atteint les critères secondaires clés dans les deux groupes (800 mg/jour et 1 200 mg/jour), à savoir : la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose et l'amélioration de la fibrose hépatique sans aggravation de la MASH dans le groupe recevant la dose de 1 200 mg/jour. Ces résultats correspondent aux critères principaux

      requis pour la demande d'une approbation accélérée auprès de la Food and Drug Administration ("FDA") et pour la demande d'une approbation conditionnelle auprès de l'Agence européenne des médicaments ("EMA") qui sont à démontrer à l'issue du développement clinique de Phase III.

      En septembre 2020, suite à la publication des résultats positifs de l'étude clinique de Phase IIb NATIVE évaluant lanifibranor dans le traitement de la MASH en juin 2020, Inventiva a progressé dans l'analyse des biomarqueurs circulants. Les premiers résultats de cette analyse ont montré une diminution positive et statistiquement significative de certains biomarqueurs suite au traitement avec lanifibranor. Conformément au mécanisme d'action du lanifibranor, il est également important de constater que les patients traités avec le candidat médicament ont montré des améliorations sur les biomarqueurs de la fibrose (Pro-C3 - un marqueur de la fibrogenèse, et TIMP-1/MMP2 - un ratio décrivant l'inhibition du processus de remodelage de la matrice), l'apoptose (CK18-M30 - un marqueur de l'apoptose) et l'inflammation (Ferritine et hs-CRP - des marqueurs de l'inflammation).

      En octobre 2020, au vu des données de l'essai clinique de Phase IIb, la FDA a accordé à lanifibranor, en complément du statut "Fast Track", le statut de "Breakthrough Therapy" pour le traitement de la MASH. Lanifibranor serait le premier candidat médicament oral à obtenir ce statut pour le traitement de la MASH depuis janvier 2015. Le statut de "Breakthrough Therapy" est un programme de la FDA conçu pour accélérer le développement et l'évaluation réglementaire aux États-Unis des candidats médicaments destinés à traiter des maladies graves ou mortelles. Pour qu'un candidat médicament obtienne ce statut, il faut que des essais cliniques préliminaires aient montré qu'il pourrait conduire à des améliorations thérapeutiques substantielles par rapport aux traitements existants ou au placebo (si aucun traitement n'existe) sur au moins un critère clinique significatif. À la suite de la publication des résultats de la Phase IIb, la Société a décidé de poursuivre le développement de lanifibranor, seule ou en collaboration.

      En décembre 2021, la Société a annoncé les résultats positifs de l'étude clinique, mesurant l'intervalle QT/QTc1 et démontrant l'innocuité de lanifibranor sur l'activité électrique cardiaque. L'évaluation de lanifibranor sur la repolarisation cardiaque a été menée conformément aux directives de la FDA lors d'une étude clinique de Phase I en double aveugle. L'étude clinique a inclus 217 volontaires sains qui ont été randomisés dans quatre groupes : placebo, lanifibranor 1 200 mg/jour (dose thérapeutique), lanifibranor 2400 mg/jour (dose supra thérapeutique) et moxifloxacine 400 mg/jour (contrôle positif). Le critère d'évaluation principal de l'électrocardiogramme (ECG) a été surveillé pendant les 24 premières heures et le dernier jour du traitement. Les résultats ont démontré que l'administration quotidienne répétée de lanifibranor à une dose jusqu'à deux fois supérieure à la dose thérapeutique maximale anticipée n'a eu aucun effet sur l'activité électrique cardiaque, comme le montre l'atteinte du critère d'évaluation principal prédéfini, consistant à ne démontrer aucun allongement de l'intervalle QT chez les sujets sains. Lanifibranor a bien été toléré aux deux doses évaluées.

      Intitulée NATiV3 (MASH lanifibranor Phase III trial), cette étude a été initiée en septembre 2021, a été conçue comme une étude clinique pivot de Phase III globale en double aveugle, contrôlée par placebo, pour évaluer le bénéfice potentiel du traitement avec lanifibranor sur la survenue d'événements cliniques hépatiques. L'étude NATiV3 est constituée de deux cohortes (cohorte principale et cohorte exploratoire et d'une étude d'extension).

      Les résultats principaux de la partie 1 de l'étude clinique de Phase III NATiV3 sont attendus pour le quatrième trimestre 2026.

      Si les résultats principaux de la partie 1 de l'étude clinique de Phase III NATiV3 sont disponibles à la date prévue, et en cas de succès de l'étude, la Société a l'intention de procéder, au premier semestre 2027, au dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché accélérée aux Etats-Unis et conditionnelle dans l'Union européenne. Les critères histologiques hépatiques évalués dans l'étude clinique NATiV3 avaient été atteints lors de l'étude de phase IIb NATIVE, lanifibranor ayant démontré la capacité à résoudre la MASH en agissant sur le niveau d'inflammation et de ballooning et à réduire le niveau de fibrose. Dans le cadre de la nouvelle conception de l'essai, la partie 2 de l'essai NATiV3 initialement prévue, un essai clinique qui devait être mené sur environ 2 000 patients atteints de fibrose F2 et F3 pendant une période maximale de sept ans, a été remplacée par un essai clinique de phase 3 contrôlé par placebo axé sur les événements et devrait durer environ

      trois ans, en fonction de l'inscription des patients. Si les résultats de l'essai sur les patients atteints de MASH et de cirrhose compensée confirment un bénéfice clinique suffisant, la Société prévoit que les résultats seront utilisés dans la soumission prévue d'une AMM à la FDA pour une approbation complète et l'expansion potentielle de la population de patients adressable au-delà des patients atteints de fibrose F2 et F3 pour inclure les patients atteints de MASH et de cirrhose compensée, une population de patients présentant un risque accru de morbidité et de mortalité liées au foie et pour laquelle les propriétés anti-fibrotiques de lanifibranor pourraient potentiellement prévenir l'aggravation de la maladie et cette étude devra être en cours lors de la soumission de la demande de mise sur le marché auprès de la FDA.

      Fin septembre 2021, Inventiva a également annoncé la décision de la FDA d'inclure le traitement de la MASH avec cirrhose compensée dans le statut "Fast Track" accordé à lanifibranor dans la MASH.

      Le 20 décembre 2023, la Société a annoncé que la National Medical Products Administration (NMPA) chinoise a accordé à lanifibranor le statut de "Breakthrough Therapy Designation". Similaire au statut de "Breakthrough Therapy" de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, cette désignation vise à accélérer le développement et l'examen de médicaments destinés à traiter des maladies graves ou potentiellement mortelles. La NMPA a accordé le statut de "Breakthrough Therapy" sur la base des résultats de l'étude clinique de Phase IIb NATIVE menée par la Société. Selon la Société, lanifibranor serait le premier candidat médicament pour le traitement de la MASH à recevoir le statut de "Breakthrough Therapy" à la fois de la FDA et de la NMPA. En février 2025, Inventiva a annoncé le lancement du programme clinique de lanifibranor par Hepalys Pharma, Inc. au Japon avec le dosage du premier volontaire dans une étude de Phase I. Si positifs, les résultats de cette étude devraient permettre de démarrer un essai pivot dédié chez des patients dans les territoires concernés par Hepalys Pharma, Inc. atteints de MASH, dès que les résultats de NATiV3, l'essai pivot de Phase III actuellement mené par la Société, seront disponibles. Hepalys Pharma, Inc. sera responsable de la conduite et du financement de l'ensemble des essais cliniques réalisés sur les territoires concernés par Hepalys Pharma, Inc. nécessaires pour obtenir une mise sur le marché dans ces territoires.

      En janvier 2023, à la suite d'une consultation de la FDA, la Société a pris la décision de revoir le design de l'étude de Phase III et le plan de développement clinique de lanifibranor, notamment la préparation d'une nouvelle étude de Phase III chez les patients atteints de MASH avec une cirrhose compensée. Les changements proposés sont bénéfiques pour le programme clinique de lanifibranor en réduisant le nombre de biopsies et la durée de l'étude, en offrant à terme à tous les patients dans l'étude un accès au traitement et en élargissant potentiellement la population cible au-delà des patients atteints de fibroses F2 et F3 aux patients atteints de MASH avec une cirrhose compensée.

      Le 15 février 2024, la Société a annoncé qu'un événement indésirable caractérisé par une élévation des tests hépatiques a été signalé chez un patient randomisé dans l'étude et évalué comme une suspicion d'effet indésirable grave inattendu (SUSAR) lié au traitement. La Société a décidé volontairement de suspendre temporairement le screening et la randomisation pour l'étude clinique afin de mettre en œuvre les critères d'exclusion conformément aux recommandations du comité de surveillance des données. Les patients actuellement enrôlés dans l'essai de phase III NATiV3 poursuivent leur traitement. Ce SUSAR est le premier signalé dans l'ensemble des études cliniques avec lanifibranor. Le 7 mars 2024, la Société a annoncé que la suspension volontaire avait été levée.

      La Société a annoncé le 1eravril 2025 avoir finalisé le recrutement des patients dans l'étude clinique de Phase III NATiV3, avec la randomisation du dernier patient. Inventiva a randomisé 1 009 patients dans la cohorte principale et 410 dans la cohorte exploratoire, dépassant les objectifs initiaux de 969 et 350 patients respectivement.

      La Société prévoit que cette cohorte exploratoire permettra d'obtenir des résultats supplémentaires basés sur des tests non invasifs et contribuera à la base de données réglementaire de tolérance nécessaire afin de soutenir les demandes réglementaires d'autorisation de mise sur le marché prévues de lanifibranor pour le traitement de la MASH.

      A la suite de la randomisation du dernier patient dans la cohorte principale de NATiV3, la Société a pu lever

      environ 116 millions d'euros dans le cadre de la deuxième tranche du financement structuré qui avait été annoncé le 14 octobre 2024.

      La Société vise actuellement une publication des principaux résultats de l'étude pour le quatrième trimestre 2026.

      Si les résultats de l'essai confirment un bénéfice clinique suffisant et un profil de sécurité toujours bon, la Société prévoit de déposer au premier semestre 2027 une demande d'approbation accélérée aux États-Unis et d'autorisation conditionnelle dans l'Union européenne pour le lanifibranor pour une éventuelle commercialisation de lanifibranor en 2028. A la date du présent document, 494 sites sont activés dans 22 pays.

      Le calendrier de la cohorte principale de l'étude NATiV3 est le suivant :

      • Dernière visite du dernier patient - prévue pour le second semestre 2026

      • Publication des principaux résultats - quatrième trimestre 2026

      • Soumission à la FDA d'une demande de NDA (New Drug Application) : prévue pour le premier semestre 2027

      Etude LEGEND

      En octobre 2021, la Société a annoncé le design de LEGEND, un essai clinique de Phase IIa combinant lanifibranor avec empagliflozine, un inhibiteur SGTL2, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MASH non cirrhotique. Le critère principal d'efficacité de l'essai clinique est la modification du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) à la fin du traitement de 24 semaines par rapport au début du traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les modifications des enzymes hépatiques, des paramètres glycémiques et lipidiques, des marqueurs d'inflammation ainsi que la composition des graisses corporelles. Le diagnostic de MASH non cirrhotique sera établi sur la base d'une évaluation histologique ou en utilisant une combinaison de méthodes non invasives comprenant de l'imagerie.

      Le 8 mars 2022, la Société a annoncé que la FDA avait terminé l'évaluation de la demande d'IND et a conclu que l'essai clinique de Phase II de preuve de concept LEGEND combinant lanifibranor avec empagliflozine, un inhibiteur SGLT2, chez des patients atteints de DT2 et de MASH non cirrhotique pouvait démarrer.

      Le 7 juillet 2022, Inventiva a annoncé le lancement de l'essai clinique de Phase IIa LEGEND avec le dépistage du premier patient.

      Le 20 décembre 2023, la Société a annoncé que le recrutement pour l'étude clinique Phase II LEGEND de preuve de concept évaluant lanifibranor en combinaison avec l'inhibiteur de SGLT2 empagliflozine chez des patients atteints de la MASH est terminé, et l'analyse des données est en cours.

      En mars 2024, la Société a annoncé les résultats positifs de l'analyse intermédiaire de l'essai LEGEND. L'essai a été mené en double aveugle pour les bras "placebo" et "lanifibranor" et en ouvert pour le bras associant lanifibranor et empagliflozine. Le diagnostic de MASH non cirrhotique a été établi sur les bases d'une évaluation histologique historique ou en utilisant une combinaison de méthodes non invasives comprenant l'imagerie. Comme prévu par le protocole, l'analyse intérimaire a été conduite dès que la moitié des 63 patients prévus d'être randomisés a atteint la fin de la période de traitement de 24 semaines ou a interrompu prématurément le traitement. L'étude a atteint le critère principal d'efficacité avec une réduction absolue de l'Hemoglobin A1c (HbA1c) de 1,14 % et 1,59 % chez les patients atteints de MASH et de DT2 traités par lanifibranor (800 mg par jour) ou en combinaison avec empagliflozine (10 mg par jour) à la semaine 24, contre une augmentation de 0,26 % observée dans le groupe placebo. L'étude a également démontré une réduction statistiquement significative de la stéatose hépatique mesurée par MRI-PDFF2 chez les patients traités par lanifibranor seul et en combinaison avec empagliflozine, atteignant -47 % et -38 % respectivement, par rapport aux patients sous placebo (0 %). 83 % et 67 % des patients traités avec lanifibranor seul ou en combinaison avec empagliflozine ont montré une réduction supérieure ou égale à 30 % de leur graisse hépatique, contre 0 % dans le groupe placebo. En outre, l'étude a démontré un effet statistiquement

      ‌2MRI-PDFF: "Magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction"

      significatif sur plusieurs critères d'évaluation secondaires et exploratoires, notamment les enzymes hépatiques (alanine aminotransférase ("ALT") et aspartate aminotransférase ("AST")), la résistance à l'insuline (HOMA-IR), le HDL et l'adiponectine. Des marqueurs de l'inflammation et de la fibrose du foie (temps de relaxation T1 corrigé (cT1) évalué par LiverMultiScan®) ont été évalués pour la première fois avec lanifibranor et ont montré un effet significatif avec lanifibranor seul et en association avec empagliflozine. L'étude a également montré que les patients traités avec lanifibranor en combinaison avec empagliflozine ont maintenu un poids stable tout au long des 24 semaines de l'étude, ce qui permet de remédier à la prise de poids modérée et métaboliquement saine, qui peut être observée chez certains patients traités avec lanifibranor seul. De plus, l'étude a démontré une réduction relative significative du ratio VAT/SAT (tissu adipeux viscéral et souscutané) chez les patients traités avec lanifibranor seul ou en combinaison avec empagliflozine, -5 % et -17 % respectivement, comparé à une augmentation de +11 % chez les patients sous placebo. Ce résultat reflète un déplacement de la graisse viscérale pro-inflammatoire vers un tissu adipeux métaboliquement sain.

   3. ‌Stratégie de la Société

      A la suite de sa réorganisation stratégique, la Société souhaite assurer la continuation de son activité pour finaliser

      l'étude du lanifibranor jusqu'à l'obtention de résultats de l'étude de lanifibranor dans la MASH.

      Pour atteindre cet objectif, elle met en œuvre les stratégies suivantes :

      • Démontrer la sécurité et l'efficacité de lanifibranor pour le traitement de la MASH dans le cadre de deux études cliniques pivots. En juin 2020, la Société a publié les résultats positifs de son étude clinique de Phase IIb NATIVE évaluant lanifibranor dans le traitement des patients souffrant de la MASH. Dans cette étude clinique d'une durée de 24 semaines, lanifibranor a atteint le critère principal dans la population ayant reçu la dose de 1 200 mg/jour, avec une diminution de l'inflammation et du ballooning sans aggravation de la fibrose, tout en conservant le profil de tolérabilité favorable observé dans les études précliniques. Lanifibranor a également atteint les critères secondaires clés dans les deux groupes (800 mg/jour et 1 200 mg/jour), à savoir : la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose et l'amélioration de la fibrose hépatique sans aggravation de la MASH dans le groupe recevant la dose de 1 200 mg/jour. Avec ces résultats, lanifibranor remplit les critères principaux requis pour la demande d'une approbation accélérée auprès de la FDA et de l'EMA à l'issue du développement clinique de Phase III.

        La FDA aux États-Unis a accordéé le statut "Fast Track" à lanifibranor pour le traitement de la MASH. En juin 2023, la Société a publié les résultats d'une étude clinique de Phase II, menée sur 38 patients et initiée par l'investigateur principal, le Docteur Kenneth Cusi, pour évaluer le lanifibranor dans le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique ("NAFLD"), la maladie hépatique la plus courante dans les pays développés et qui intervient avant le développement de la MASH. L'étude a atteint son principal critère d'évaluation avec une réduction de 44% des triglycérides intra-hépatiques ("IHTG") chez les patients atteints de NAFLD et de DT2 traités avec lanifibranor à la dose de 800mg par jour pendant 24 semaines, comparé à 12% dans le groupe placebo. Ce résultat est cohérent avec les conclusions de l'essai de Phase IIb NATIVE, dans lequel le lanifibranor a démontré un effet statistiquement significatif sur la réduction de la stéatose mesurée par CAP/Fibroscan. L'étude a également démontré un pourcentage statistiquement significatif plus élevé de patients obtenant une réduction des triglycérides hépatiques supérieure à 30% (65% vs 22%, p = 0,008) ainsi qu'une résolution de la NAFLD (25% vs 0%, p=0,048) définie comme IHTG ≤ 5,5% à la semaine 24, avec lanifibranor par rapport au placebo. En outre, l'étude a démontré un effet significatif sur une série de critères d'évaluation secondaires, notamment le contrôle glycémique (réduction de l'hémoglobine A1c), la dyslipidémie athérogène (i.e. augmentation du HDL-C), l'action hépatique de l'insuline (i.e. production de glucose hépatique à jeun, indice de résistance à l'insuline hépatique), élimination du glucose musculaire stimulée par l'insuline (i.e. dans les études de référence de clamp euglycémique hyper insulinémique pendant la stimulation à forte dose d'insuline) et l'amélioration du dysfonctionnement du tissu adipeux avec une augmentation significative de l'adiponectine plasmatique. Le traitement par lanifibranor 800 mg/une fois par jour a été bien toléré et aucun problème

        de sécurité n'a été signalé.

        La Société envisage également de poursuivre le développement du traitement chez les patients souffrant de la MASH dont le score de fibrose est évalué à 4, ce qui correspond à une cirrhose hépatique. Dans le cadre du programme de développement clinique de lanifibranor, en septembre 2022, la Société a conclu un accord avec Sino Biopharm, pour soutenir le développement clinique et la commercialisation potentielle de lanifibranor en Chine. Le premier patient a été randomisé en Chine dans le cadre de l'étude clinique de Phase III NATiV3 avec Chia Tai-Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd ("CTTQ"). CTTQ participe à l'essai clinique de phase III en cours, NATiV3, dont les résultats, s'ils étaient positifs, devraient appuyer une demande d'autorisation de mise sur le marché en Chine. En parallèle, CTTQ a mené entre 2023 et 2024 une étude de pharmacologie clinique de Phase I. En septembre 2023, un accord de licence exclusif a été signé avec Hepalys Pharma Inc. pour le développement et la commercialisation potentielle de lanifibranor pour le traitement de la MASH au Japon et en Corée du Sud. Le 25 juillet 2024, la Société a annoncé avoir obtenu un nouveau brevet au Japon, élargissant la protection de la propriété intellectuelle de lanifibranor.

      • Rechercher des collaborations stratégiques ciblées pour maximiser la valeur des actifs de la Société. La Société prévoit de nouer de façon sélective des collaborations stratégiques de recherche, de développement et commerciales pour le lanifibranor ou indications qui pourraient bénéficier des ressources de grandes sociétés biopharmaceutiques ou de sociétés spécialisées dans les domaines concernés. De la même façon que les accords conclus par la Société avec Sino Bopharm pour soutenir le développement clinique et la commercialisation potentielle du lanifibranor en Chine et avec Hepalys Pharma Inc. pour le développement et la commercialisation potentielle du lanifibranor dans les territoires concernés par Hepalys Pharma Inc., la Société évalue également d'autres possibilités de partenariats et accords pour le développement clinique et la commercialisation potentielle du lanifibranor.
   4. ‌Portefeuille produit de la Société

      Sur la base de ses actifs et de son expertise, la Société a développé plusieurs petites molécules thérapeutiques innovantes administrées par voie orale. Conformément au plan de réorganisation stratégique annoncé en février 2025, la Société a décidé de concentrer ses ressources exclusivement sur le développement du lanifibranor, présenté ci-dessous.

      1. Lanifibranor pour le traitement de la MASH

         La MASH est une maladie progressive et chronique dont souffrent des millions de personnes, qui entraîne dans la plupart des cas une défaillance hépatique conduisant à la mort. Elle est caractérisée par la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisse dans le foie, une inflammation et un ballooning des cellules hépatiques, et une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie.

         Lanifibranor, le candidat médicament le plus avancé de la Société, est une petite molécule administrée par voie orale, actuellement en développement pour le traitement de la MASH, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de PPAR. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent uniquement une ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste panPPAR actuellement en développement clinique. Selon la Société, cette approche panPPAR permet de combiner les effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires, métaboliques et vasculaires positifs de lanifibranor qui ne peuvent pas être obtenus par un agoniste de PPAR qui cible uniquement une ou deux isoformes de PPAR.

         Dans des études précliniques, la Société a observé que l'administration de lanifibranor était associée à une amélioration de la sensibilité à l'insuline et du bilan lipidique, une réduction du score NAS, un ralentissement, un arrêt puis une réduction de la fibrose hépatique, ainsi qu'une diminution de la pression portale. De plus, préalablement à la création de la Société, Abbott a observé que lanifibranor, dans des essais cliniques menés chez des patients souffrant de diabète de type 2, était associé à une amélioration des paramètres métaboliques clés de la MASH. En juin 2020, la Société a publié les résultats positifs de son étude clinique de Phase IIb NATIVE évaluant

         lanifibranor dans le traitement des patients souffrant de la MASH. Suite à la publication des résultats positifs de l'étude clinique de Phase IIb NATIVE évaluant lanifibranor dans le traitement de la MASH en juin 2020, Inventiva a progressé dans l'analyse des biomarqueurs circulants. Les premiers résultats de cette analyse ont montré une diminution positive et statistiquement significative de certains biomarqueurs consécutive au traitement avec lanifibranor. À la suite de la publication de ces résultats de la Phase IIb, la Société a décidé de poursuivre le développement de lanifibranor, seule ou en collaboration. Suite à la réunion réglementaire de fin de Phase II ("end-of-phase II meeting") avec la FDA et la réception de la lettre d'avis scientifique ("Scientific Advice letter") de l'EMA au cours du quatrième trimestre 2020, le design de l'étude de Phase III et la stratégie clinique ont été discutés avec les deux autorités réglementaires. En septembre 2021, Inventiva a annoncé le lancement de l'étude clinique pivot de Phase III évaluant lanifibranor dans la MASH.

         1. Aperçu de la maladie et opportunités

            La MASH est une maladie hépatique fréquente, progressive et chronique qui résulte de l'aggravation de la NAFLD. Cinq composantes caractérisent la MASH : la première composante est métabolique. La MASH apparaît de plus en plus comme étant l'expression hépatique d'un syndrome métabolique et d'une sensibilité à l'insuline, fréquemment associée à l'obésité, à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2. La deuxième composante de la MASH est une accumulation excessive de graisse au niveau du foie, appelée stéatose, non associée à une consommation excessive d'alcool. La stéatose est un dysfonctionnement métabolique qui survient lorsque la capacité des cellules hépatiques à métaboliser les acides gras est dépassée, entraînant la fabrication de graisse par l'organisme (lipogenèse). La troisième composante de la MASH est l'inflammation chronique et la mort des cellules hépatiques dues à la stéatose, mises en évidence histologiquement par un ballooning des hépatocytes nécrotiques. La quatrième composante correspond à une évolution de l'inflammation et du ballooning conduisant à une fibrose progressive, et à terme à une cirrhose hépatique due à la production de cellules stellaires, de fibroblastes et de protéines associées, telles que le collagène et la fibronectine. La cinquième composante, la fibrose hépatique avancée, est caractérisée notamment par une augmentation de la résistance vasculaire et de l'hypertension portale, une forte pression sanguine dans le système veineux du système intestinal au foie. La MASH est diagnostiquée au moyen d'une biopsie du foie qui permet de mettre en avant la présence d'une stéatose, d'une inflammation, d'un ballooning et d'une fibrose.

            La prévalence globale de la MASH chez les adultes aux États-Unis est estimée pouvant aller entre 2 % et 6 %. La Société estime que la maladie est sous diagnostiquée en raison de la prévalence de facteurs de risque sous-jacents de la maladie, notamment le diabète de type 2 et l'obésité, et de la nécessité d'effectuer une biopsie pour le diagnostic de la MASH. Aujourd'hui, la MASH représente la cause principale de transplantation hépatique chez les femmes. De plus, la MASH est considérée comme la principale cause, et en forte hausse, du CHC, une forme primitive du cancer du foie, développée avant la cirrhose du foie chez près de 40% des patients souffrant de la MASH. Plus de 20% des patients souffrant de la MASH développent une cirrhose dans les dix années suivant le diagnostic. De plus, en comparaison de l'ensemble de la population, il est estimé que ces patients encourent un risque dix fois plus important de décès lié aux complications hépatiques.

            A ce jour, deux médicaments ont été approuvés aux Etats-Unis et un seul approuvé en Europe pour le traitement de la MASH et différentes thérapies telles que des solutions de sensibilisation à l'insuline et la vitamine E sont utilisées hors indication. Le standard de soins comprend une modification du régime alimentaire et une pratique d'exercices physiques en vue d'une perte de poids. De même, des traitements concomitants pour le diabète et la dyslipidémie sont prescrits comme standards de soins mais n'ont jamais montré de façon concluante leur capacité à stopper la progression de la maladie.

         2. Effets de l'activation des PPAR sur les composants de la MASH

            Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones et qui, activés par liaison d'un ligand, contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. Il existe trois isoformes de PPAR : PPARα, PPARδ et PPARγ. Comme indiqué dans le schéma suivant, il a été démontré que l'activation des PPAR joue un rôle dans la régulation de chacun des composants de la MASH :

            • Métabolisme : Il a été démontré que l'activation des PPARα et PPARδ réduit les niveaux de triglycérides et augmente les niveaux de cholestérol HDL, tandis que l'activation de PPARγ augmente la sensibilisation à l'insuline. Ces trois effets sont des marqueurs métaboliques clés chez les patients souffrant de la MASH.
            • Stéatose : L'activation de PPARα et PPARγ cible des éléments clés de la stéatose en stimulant le

              métabolisme des acides gras et diminuant ainsi à terme la lipogenèse.

            • Inflammation etballooning : L'activation de PPARα, de PPARδ et de PPARγ a été associée à des réductions statistiquement significatives de l'inflammation et du ballooning.

            • Fibrose : L'activation de PPARγ et PPARδ est associée à des effets anti-fibrotiques tout au long du processus de fibrogénèse, depuis la production de cellules stellaires jusqu'à la production des protéines impliquées dans la fibrose telles que le collagène et la fibronectine.
            • Système vasculaire : L'activation de PPARα et PPARγ est associée à une diminution de la capillarisation des cellules endothéliales et à l'amélioration de la fonction endothéliale, ce qui conduit à réduire la résistance hépatique vasculaire et ensuite l'hypertension.
              
              

              Les agonistes de PPAR, en activant une ou plusieurs isoformes de PPAR, ainsi qu'en excluant ou en sélectionnant des co-régulateurs de ces isoformes, lesquels sont des protéines interagissant avec des mécanismes de transcription des cellules pour améliorer ou inhiber la transcription des gènes, induisent des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires, et des effets vasculaires et métaboliques positifs. Selon leur nature chimique, les agonistes de PPAR peuvent activer différentes isoformes de PPAR, ils peuvent également activer chaque isoforme plus ou moins fortement en fonction de la façon dont l'agoniste se lie à l'isoforme, et de la nature et du nombre de co-régulateurs que l'agoniste exclut ou sélectionne.

              L'interaction entre les agonistes de PPAR et les isoformes de PPAR est complexe, et créer le composé thérapeutique capable d'induire les effets désirés est compliqué. Les agonistes de PPAR ciblant l'activation d'une ou plusieurs isoformes peuvent ne pas être suffisamment puissants pour induire les effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires, et les effets métaboliques ou vasculaires positifs attendus, peuvent activer les isoformes trop fortement menant à des effets secondaires indésirables ou même co-activer d'autres isoformes menant à des effets supplémentaires qui peuvent se révéler bénéfiques ou non.

              Les agonistes qui ne ciblent qu'une ou deux isoformes de PPAR ont été associés à des toxicités responsables d'effets indésirables, notamment sur le cœur, les reins, les muscles, la vessie, sur le poids, la rétention d'eau, et la densité minérale osseuse. La Société estime que ces effets sont liés à l'activation trop forte ou déséquilibrée induite

              par les agonistes qui ne ciblent qu'une ou deux isoformes de PPAR, menant soit à une suractivation de certaines isoformes dans la tentative d'en activer d'autres, soit à une sous-activation d'autres isoformes pouvant contrebalancer les effets de celles activées.

         3. Lanifibranor : un agoniste de PPAR innovant

            Lanifibranor est un agoniste panPPAR, conçu pour agir sur les trois isoformes de PPAR de manière modérée et équipotente, avec une activation équilibrée de PPARα et de PPARδ, et une activation partielle de PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent uniquement une ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste panPPAR actuellement en développement clinique. Selon la Société, cette approche panPPAR permet de combiner les effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires, métaboliques et vasculaires positifs de lanifibranor qui ne peuvent pas être obtenus par un agoniste de PPAR qui cible uniquement une ou deux isoformes de PPAR. La Société considère que le profil modéré et équilibré de son approche panPPAR contribue au profil de tolérabilité du lanifibranor qui a été observé à ce jour dans le cadre d'études précliniques et d'essais cliniques (dont son essai clinique de Phase IIb NATIVE récemment achevé). La Société a évalué la réponse de chacune des trois isoformes de PPAR suite à leur activation induite par l'administration de lanifibranor à des doses croissantes. Comme présenté dans la première figure ci-dessous, la Société a démontré que la courbe de réponse de chacune des isoformes de PPAR était similaire et dose-dépendante.

            La Société a également mesuré l'affinité de liaison de lanifibranor pour chacune des trois isoformes de PPAR au moyen d'un paramètre de quantification de l'effet du médicament, EC50, en le comparant à l'affinité de liaison d'autres agonistes de PPAR. Comme présenté dans le tableau ci-dessous, la Société a montré que lanifibranor possède un profil très particulier et différent de celui des autres agonistes de PPAR en ce sens (i) qu'il est le seul capable d'activer les trois isoformes de PPAR ciblées et (ii) qu'il est capable de les activer de façon plus équilibrée, tout en agissant de manière modérée.

            
            
            

            Des données précliniques et cliniques, notamment celles de l'essai de Phase IIb NATIVE, ont montré que lanifibranor présente un profil de tolérabilité favorable qui, selon la Société, est lié à son profil modéré et équilibré. En observant la liaison physique du lanifibranor sur l'isoforme PPARγ, la Société a démontré que ce candidat médicament agit différemment sur cette isoforme en comparaison des autres agonistes de PPAR tels que la rosiglitazone, notamment du fait d'une sélection plus ciblée des agents co-régulateurs suggérant la propriété de lanifibranor à ne pas induire une trop forte activation de l'isoforme PPARγ. Des études conduites par d'autres sociétés ont montré que l'activation de certaines isoformes de PPAR pouvait modérer les effets de sécurité et de tolérabilité qui sont associés à l'activation d'autres isoformes de PPAR. Par exemple, il a été montré que l'administration d'un agoniste du PPARγ est associée chez les patients souffrant de diabète à une augmentation de poids et à de la rétention d'eau et, dans les modèles de rongeur, à une diminution de la densité minérale osseuse. Cependant, il a été observé que l'administration combinée d'un agoniste de PPARα et d'un agoniste de PPARγ modérait ces effets indésirables.

            La Société a réalisé en 2015 une étude toxicologique sur 12 mois chez le singe dont elle a publié les résultats en mai 2017 et des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris dont l'analyse des résultats a été publiée en août 2018 ; comme indiqué dans le tableau ci-dessous, lanifibranor n'a démontré aucun signe de toxicité ni d'effet indésirable dans le cœur, les reins, les muscles squelettiques ou la vessie lors de ces études. En revanche,

            les agonistes qui ne ciblent qu'une ou deux isoformes de PPAR ont été associés à de la toxicité et à des effets

            indésirables sur ces organes.

            
            
            

            Avant la création de la Société, Abbott a mené des essais cliniques de Phase I pour évaluer lanifibranor chez 125 volontaires sains, ainsi que des essais cliniques de Phase II pour évaluer lanifibranor chez 47 patients souffrant de diabète de type 2 durant une période de 4 semaines. Lors de ces essais, lanifibranor a démontré un profil de tolérabilité favorable, y compris sur les principaux marqueurs métaboliques : le foie, les reins, le cœur, les muscles et la fonction médullaire.

            Plus de 250 patients ont été traités avec lanifibranor pour une durée de 24 à 48 semaines dans le cadre des essais cliniques de Phase IIb menés par la Société, dont son essai NATIVE. Lors de ces essais, lanifibranor a démontré un profil de tolérabilité favorable et n'a été associé à aucun des signes de toxicité ni à aucun des effets indésirables constatés dans le cadre des essais évaluant les agonistes qui ne ciblent qu'une ou deux isoformes de PPAR.

            Compte tenu de la toxicité et des effets indésirables associés aux agonistes qui ne ciblent qu'une ou deux isoformes de PPAR, les réglementations de la FDA et de l'EMA applicables aux classes de composés PPAR imposent que des études de carcinogénicité de deux ans et de toxicité in vivo d'un an soient réalisées avant qu'un candidat médicament fasse l'objet d'essais cliniques d'une durée supérieure à six mois. Conformément à cette exigence, la Société a conduit en 2015 trois études long-terme de toxicologie évaluant lanifibranor. Elle a en premier lieu évalué lanifibranor dans une étude de toxicologie de 12 mois chez le singe, dans laquelle aucun effet indésirable n'a été observé pour chacune des doses testées. La Société a également conduit deux études de carcinogénicité de deux ans chez le rat et la souris pour déceler un potentiel risque de carcinogénicité. Dans ces deux études, lanifibranor n'a été associé à aucun risque de carcinogénicité probant pour l'homme, et ce jusqu'à la dose la plus forte. À la suite de la revue de ces deux études de carcinogénicité, la FDA a levé, pour lanifibranor, la suspension clinique en place pour la classe ciblée des PPAR. Cette décision permet à la Société de poursuivre des essais cliniques de plus de 6 mois pour l'évaluation de lanifibranor dans le traitement de la MASH. Lors d'une réunion de type B avec la FDA en 2020, l'organisme de réglementation a confirmé que le dossier de toxicologie non clinique disponible pour lanifibranor est à la fois complet et acceptable pour soutenir le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché ("AMM") pour l'indication ciblée de traitement du MASH et l'amélioration de la fibrose hépatique. Le dossier comprend les résultats d'études de carcinogénécité de deux ans chez la souris et le rat ainsi que des études toxicologiques à long terme allant jusqu'à un an chez le singe.

         4. Développements précliniques pour le traitement de la MASH

            Dans des études précliniques, la Société a évalué les effets du lanifibranor sur les composantes de la MASH, y compris des études qui induisent des effets sur les fonctions métaboliques, la stéatose, l'inflammation au ballooning jusqu'au procédé fibrotique et aux fonctions vasculaires. Les principales observations précliniques sont les suivantes :

            • La Société a observé une baisse statistiquement significative liée à la dose à la fois de la stéatose mais aussi de l'inflammation chez les souris qui ont reçu des doses de 10 mg/kg et 30 mg/kg après trois semaines de traitement.

            • La Société a également observé que l'administration de doses de 10 mg/kg et 30 mg/kg de lanifibranor chez un modèle de souris était associée à une réduction statistiquement significative du ballooning hépatique et à une amélioration statistiquement significative du score NAS, une mesure semi-quantitative validée des biopsies hépatiques qui évalue la gravité de la stéatose, de l'inflammation et du ballooning.

            • Chez la souris, suite à l'administration de CCI4, un solvant puissant qui induit une forte réponse inflammatoire du foie produisant une fibrose et de lanifibranor aux doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg et 30 mg/kg, la Société a observé que l'administration de lanifibranor à la suite du CCI4 était associée à une baisse statistiquement significative, dose-dépendante, de la production de collagène dans les zones d'administration, témoin que lanifibranor a réduit la progression du processus fibrotique.

            • Chez la souris, la Société a également administré du CCI4, trois semaines avant l'administration de lanifibranor aux doses de 15 mg/kg et de 30 mg/kg afin d'induire la fibrose et d'observer que l'administration de lanifibranor, après le début de la fibrose, était associée à une baisse statistiquement significative de la production de collagène suggérant que le processus fibrotique était en régression.

            • La Société a observé que lanifibranor a amélioré les marqueurs métaboliques pertinents de la MASH ainsi que l'insulino-sensibilité (poids corporel, indice adipeux, glucose et insuline non à jeun) dans un modèle d'obésité et d'insulino-résistance dues au régime alimentaire.

            • En traitant des rats atteints de cirrhose avec lanifibranor pendant deux semaines, la Société a également observé une amélioration de la fibrose et de l'hypertension portale. L'administration de lanifibranor a été associée à une réduction de la pression portale ("PP"), une augmentation de l'afflux sanguin dans la veine porte ("PBF"), résultant selon la Société d'une amélioration de la résistance vasculaire intrahépatique. L'augmentation du PBF a été associée à une amélioration des fonctions hépatiques mise en évidence par une diminution de l'aspartate aminotransférase ("AST"), une enzyme libérée lorsque le foie est atteint. De plus, dans le groupe traité avec lanifibranor, un nombre nettement moins important de rats présentaient une ascite, à savoir une accumulation de liquide dans l'abdomen souvent liée à une forte pression sanguine dans le foie. Les résultats démontrant que lanifibranor pourrait réduire l'hypertension portale ont été publiés dans la revue scientifique évaluée par des pairs "Biomedicine & Pharmacotherapy".

            Un résultat est considéré comme statistiquement significatif lorsque la probabilité qu'il soit obtenu par hasard plutôt que grâce à l'efficacité du traitement est suffisamment faible. Dans un test statistique, la valeur-p représente la probabilité pour que le hasard ait causé le résultat obtenu. Par exemple, si la valeur-p est égale à 0,001, il y a au maximum 0,1% de probabilité que l'écart observé entre le groupe témoin et le groupe recevant le traitement soit le pur fruit du hasard. Dans le présent document d'enregistrement universel, sauf indication contraire, une valeur-p inférieure à 0,05 est marquée par un astérisque, une valeur-p inférieure à 0,01 est marquée par deux astérisques, une valeur-p inférieure à 0,001 est marquée par trois astérisques, une valeur-p inférieure à 0,0001 est marquée par quatre astérisques. D'une façon générale, une valeur-p inférieure à 0,05 est considérée comme statistiquement significative et peut appuyer la démonstration de la preuve d'efficacité auprès des agences réglementaires. Néanmoins, pour les agences réglementaires, FDA et EMA, les résultats statistiquement significatifs ne sont pas le seul critère pour qu'une autorisation de mise sur le marché soit accordée et elles conservent de la flexibilité pour évaluer l'ensemble des risques et bénéfices d'un traitement donné. Dans le présent document d'enregistrement universel, les résultats statistiquement significatifs sont représentés par des astérisques.

         5. Précédents essais cliniques avec lanifibranor chez des patients souffrant de diabète de type 2 confirmant son potentiel pour le traitement de la MASH

            Préalablement à la création de la Société, Abbott a mené des essais cliniques de Phase IIa pour évaluer lanifibranor chez 47 patients souffrant de diabète de type 2 durant une période de 4 semaines. Dans ces essais, il a été observé que lanifibranor était associé à une amélioration des biomarqueurs métaboliques de la MASH, notamment la résistance à l'insuline et les marqueurs de dyslipidémie, mais a également montré un profil de tolérabilité favorable. Bien que les résultats issus de ces essais cliniques étaient pertinents pour continuer le développement clinique dans le diabète de type 2, la Société a estimé que le nombre de médicaments disponibles et en cours de développement pour cette indication, en plus d'autres aspects concurrentiels, ne lui permettait pas de poursuivre les développements de lanifibranor entamés par Abbott pour le traitement du diabète de type 2.

            Tel que présenté dans les figures ci-dessous, l'administration de lanifibranor à toutes doses testées (400 mg, 800 mg et 1 400 mg) a été associée à une augmentation des niveaux d'adinopectine, une augmentation des niveaux de HDL et une diminution des niveaux de triglycérides. De plus, aux doses de 800 mg et de 1 400 mg, les changements dans ces trois paramètres ont été statistiquement significatifs en comparaison du placebo.

            
            
            

            Sur la base des propriétés métaboliques de lanifibranor, observées dans ces essais cliniques et de sa pertinence sur les biomarqueurs métaboliques de la MASH, la Société estime que lanifibranor a le potentiel pour traiter les patients souffrant de la MASH. La Société estime que ces essais apporteront davantage de données cliniques en vue des discussions avec les autorités réglementaires pour l'utilisation de lanifibranor dans le traitement de la MASH.

      2. Étude de Phase IIb NATIVE