Innate Pharma : URD 2025

1.2. Stratégie de la Société ................................................................................................................. 9

Section 1. Présentation de la Société et de ses activités............................................................... 6

1.4. Programmes de recherche et développement ........................................................................... 11

1.6. Principaux contrats...................................................................................................................... 35

1.8. Matières premières et approvisionnement ................................................................................ 44

1.10. Informations sur les tendances ................................................................................................... 60

2.1. Facteurs de risques...................................................................................................................... 61

Section 3. Gouvernement d'entreprise ......................................................................................... 96

3.2. Composition et fonctionnement du Conseil d'administration.................................................... 97

3.4. Composition et fonctionnement de l'équipe de Direction ......................................................... 123

3.6. Rémunération et avantages des mandataires sociaux ............................................................... 134

3.8. Tableau de synthèse des mandataires sociaux ........................................................................... 193

Section 4. Informations financières ............................................................................................... 195

4.2. Trésorerie et capitaux.................................................................................................................. 208

4.4. Comptes sociaux au 31 décembre 2025...................................................................................... 285

4.6. Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes sociaux au 31 décembre 2025.......... 333

Section 5. Capital et actionnariat................................................................................................... 341

5.2. Actionnariat ................................................................................................................................. 349

5.4. Communication avec les actionnaires......................................................................................... 357

5.6. Salariés......................................................................................................................................... 360

6.1. Informations sur la Société ......................................................................................................... 366

1. Personne responsable, informations provenant de tiers, déclarations d'experts et déclarations d'intérêts ...............................................................................................................................

1. ‌Présentation de la Société
   1. Historique et faits marquants

      Innate Pharma S.A. est une société de biotechnologies au stade clinique qui développe des traitements d'immunothérapies contre le cancer. En s'appuyant sur son expertise en ingénierie des anticorps et en identification de cibles innovantes, Innate développe une nouvelle génération d'anticorps thérapeutiques innovants et différenciés.

      Basée à Marseille, avec une filiale à Rockville (Maryland, Etats-Unis), Innate Pharma est cotée en bourse sur Euronext Paris et sur le Nasdaq aux Etats-Unis.

      La Société a été fondée en 1999 par un groupe d'immunologistes associant quatre scientifiques européens pionniers dans le domaine de l'immunité innée (Alessandro Moretta, Marc Bonneville, Jean-Jacques Fournié et Eric Vivier) et deux managers de l'industrie biopharmaceutique (Hervé Brailly et François Romagné).

      1999

      Création de la Société par Hervé Brailly (Président puis Président du Directoire de 1999 à 2016, puis en 2024), François Romagné (anciennement membre du Directoire et du Comité exécutif, chargé de la direction scientifique), Éric Vivier (Centre d'Immunologie Marseille Luminy - CIML, Marseille, France), Jean-Jacques Fournié (CNRS, Toulouse, France), Marc Bonneville (CNRS, Inserm, Nantes, France) et Alessandro Moretta (Université de Gênes, Italie).

      2006

      Introduction en bourse sur Euronext Paris.

      2014

      Acquisition des droits de développement et de commercialisation de monalizumab auprès de Novo Nordisk A/S et initiation du premier essai clinique de Phase 2.

      2015

      Accord global de co-développement et de commercialisation avec AstraZeneca pour monalizumab. Démarrage de trois essais cliniques avec monalizumab dans des indications de cancer.

      2016

      Démarrage d'une nouvelle plateforme de formats d'anticorps bi-spécifiques et signature d'un accord de collaboration non exclusif avec Sanofi pour appliquer cette technologie.

      Nomination de Mondher Mahjoubi au poste de Président du Directoire, succédant à Hervé Brailly nommé Président du Conseil de surveillance.

      2018

      Extension du partenariat avec AstraZeneca :

      • Acquisition des droits de commercialisation de Lumoxiti aux États-Unis et en Europe;

      • Licence à AstraZeneca de l'intégralité des droits de monalizumab en oncologie;

      • Acquisition par AstraZeneca d'une option sur IPH5201, ainsi que sur quatre autres produits au stade préclinique;

      • Entrée d'AstraZeneca au capital d'Innate Pharma à hauteur de 9,8%.

      2019

      Obtention du statut de Fast Track, accordé par la FDA, l'agence réglementaire des médicaments américaine, pour lacutamab, pour le traitement de patients adultes présentant un SS en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

      Introduction en bourse sur le Nasdaq Global Select Market.

      2020

      Premier patient traité dans l'essai de Phase 1 évaluant IPH5201 en monothérapie et en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec ou sans oleclumab (anticorps monoclonal anti-CD73).

      Octroi par l'Agence Européenne du Médicament (EMA) du statut « PRIME » à lacutamab pour le traitement des patients présentant un SS en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

      Décision de retour des droits commerciaux de Lumoxiti (moxetumomab pasudotox-tdfk) aux Etats-Unis et en Europe à AstraZeneca.

      2021

      Présentation par AstraZeneca des données de l'essai randomisé de Phase 2 COAST dans le cancer du poumon non à petites cellules, non opérable, de stade III, au congrès de l'ESMO et décision. d'AstraZeneca de lancer une étude de Phase 3 pour les combinaisons de monalizumab ou oleclumab avec durvalumab chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non opérable qui n'ont pas progressé après une chimio-radiothérapie simultanée.

      Obtention d'un financement non dilutif de 28,7 millions d'euros sous la forme de deux Prêts Garantis par l'Etat (« PGE ») auprès de la Société Générale et de BNP Paribas.

      2022

      Inclusion par AstraZeneca du premier patient dans l'essai clinique de Phase 3, PACIFIC-9, évaluant durvalumab (PD-L1) en combinaison avec monalizumab (NKG2A) ou oleclumab (l'anti-CD73 d'AstraZeneca) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, de stade III, non opérable, qui n'ont pas progressé après une chimio-radiothérapie à base de sels de platine simultanée.

      Mise en place un programme At-The-Market (ATM) sur le Nasdaq.

      Présentation des résultats de l'essai randomisé de Phase 2 NeoCOAST, mené par AstraZeneca, dans le cancer du poumon non à petites cellules opérable au stade précoce. Ces résultats ont mis en évidence un meilleur taux de réponse de durvalumab en association avec monalizumab ou oleclumab, par rapport à durvalumab seul. L'essai clinique randomisé de suivi, NeoCOAST-2, recrute des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules opérable de stade IIA-IIIA pour recevoir durvalumab en néoadjuvant associé à une chimiothérapie et oleclumab ou monalizumab, suivi d'une chirurgie et de durvalumab en adjuvant plus oleclumab ou monalizumab.

      La combinaison de monalizumab et cetuximab n'a pas atteint le seuil prédéfini d'efficacité dans l'analyse intermédiaire de futilité prévue au protocole de l'étude clinique de Phase 3 INTERLINK 1 menée par AstraZeneca. AstraZeneca a informé Innate que l'étude sera interrompue.

      Données préliminaires issues de l'essai de Phase 2 TELLOMAK confirmant l'activité clinique de lacutamab dans le mycosis fongoïde.

      Lacutamab a démontré un niveau d'efficacité encourageant et un profil de tolérance favorable chez des patients lourdement pré-traités, post mogamulizumab, atteints d'un SS au stade avancé.

      Sanofi obtient une licence exclusive pour le programme ANKET® B7H3 d'Innate et une option sur deux cibles supplémentaires ; Suite à la sélection de chaque candidat-médicament, Sanofi sera responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation des produits.

      2023

      Mise en place d'un nouveau programme at-the-market ("ATM") sur le NASDAQ.

      Premières données d'escalade de dose et d'efficacité de la Phase 1 / 2 avec le NK cell engager SAR443579/IPH6101 développé par Sanofi dans la leucémie aigue myéloïde réfractaire ou récidivante. L'étude progresse vers la phase d'extension de dose.

      SAR443579/IPH6101 obtient le statut « Fast Track » de la FDA aux Etats-Unis pour le traitement de la leucémie aigue myéloïde.

      Premier patient traité dans l'essai de Phase 2 MATISSE évaluant IPH5201 dans les cancers du poumon au stade précoce.

      Premier patient traité dans l'essai clinique de Phase 1/2 mené par Sanofi évaluant SAR'514 / IPH6401 dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire.

      Arrivée du Dr Sonia Quaratino, MD, PhD, en tant que Vice-présidente exécutive et Chief Medical Officer (CMO) d'Innate Pharma, à compter d'octobre 2023. Le Dr Quaratino succède au Dr. Karakunnel qui quitte la Société

      Résultats finaux positifs de l'étude de Phase 2 TELLOMAK évaluant Lacutamab dans le syndrome de Sézary.

      Résultats d'efficacité et de tolérance de la Phase 1/2 avec le NK cell engager SAR443579 / IPH6101 : SAR443579 a induit un bénéfice clinique chez des patients présentant une leucémie aigüe myéloïde en rechute / réfractaire et a été bien toléré jusqu'aux doses de 6mg/kg.

      Mondher Mahjoubi, Président du Directoire depuis 2017, démissionne de ses fonctions au 31 décembre 2023. Hervé Brailly, Président du Conseil de Surveillance, ancien Président du Directoire et co-fondateur de la Société, est nommé Président du Directoire par intérim. Irina Staatz-Granzer, actuelle Vice-Présidente du Conseil de Surveillance, est nommée Présidente du Conseil de Surveillance.

      Sanofi lève une option de licence pour un nouveau programme issu de la plateforme ANKET® d'Innate ; Suite à une période de collaboration de recherche, Sanofi sera responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation du programme.

      2024 Corporate

      Le Dr Sonia Quaratino rejoint le directoire aux côtés d'Hervé Brailly, ainsi qu'Arvind Sood, nommé par ailleurs Vice Président Exécutif, Président des opérations américaines. Yannis Morel est nommé Directeur des opérations.

      ANKET

      Premier patient traité dans l'essai clinique de Phase 1/2 évaluant IPH6501, un NK Cell Engager first-in-class tétra-spécifique ciblant CD20, issu de la plateforme ANKET®, développé pour le traitement des lymphomes non hodgkiniens à lymphocytes B exprimant CD20.

      L'Institut d'Innovation pour le Lymphome Folliculaire (IFLI) investit jusqu'à 7,9 millions de dollars de l'IFLI pour soutenir le développement d'IPH6501 dans le lymphome folliculaire.

      Nouveaux résultats concernant l'essai de Phase 1/2 mené par Sanofi évaluant le NK cell engager SAR443579/IPH6101 dans divers cancers du sang.

      ADC

      Innate Pharma reçoit l'autorisation de l'agence américaine du médicament d'initier le développement clinique d'IPH4502, ADC ciblant Nectine-4, dans les tumeurs solides.

      Lacutamab

      Résultats positifs de l'étude de Phase 2 TELLOMAK évaluant lacutamab dans le mycosis fongoïde.

      Données de l'étude de Phase 2 TELLOMAK sur l'amélioration de la qualité de vie chez des patients atteints de lymphomes T cutanés.

      Monalizumab

      Données intermédiaires de l'étude de Phase 2 NeoCOAST-2 évaluant monalizumab en combinaison dans le cancer du poumon non a petites cellules au stade précoce

      Corporate

      Jonathan Dickinson est nommé Président du directoire en remplacement d'Hervé Brailly.

      2025 ADC

      Premier patient traité dans l'essai de Phase 1 évaluant IPH4502, son conjugué anticorps-médicament ciblant Nectine-4, dans une sélection de tumeurs solides avancées.

      Lacutamab

      La FDA a accordé le statut de « Breakthrough Therapy » à lacutamab dans le Syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire.

      Innate Pharma reçoit l'autorisation de l'agence américaine du médicament d'avancer TELLOMAK 3, un essai confirmatoire de Phase 3 évaluant lacutamab dans les lymphomes T cutanés.

      SAR'514/IPH6401

      L'étude clinique de Phase 1/2 menée par Sanofi (NCT05839626) chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire est interrompue, SAR'514/IPH6401 étant identifié pour être évalué dans des indications auto-immunes.

      IPH6101

      Sanofi et Innate ont pris la décision de terminer l'accord de 2016 concernant SAR'579/IPH6101 (l'ANKET® anti-CD123). Innate reprend les droits sur SAR'579/IPH6101.

      Corporate

      Arvind Sood démissionne de ses fonctions de membre du Directoire et quitte la Société en février 2025.

      Sanofi rentre au capital d'Innate Pharma.

      Changement de la gouvernance de la Société passant d'une de société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance à une société anonyme à Conseil d'administration.

      Christian Itin et Marty J. Duvall rejoignent le conseil d'administration d'Innate Pharma.

      Eric Vivier, Directeur Scientifique, prend la décision de reprendre ses activités de recherche académiques à temps plein, au 1er janvier 2026. Yannis Morel, Directeur des Opérations reste

   2. Organisation

      responsable de la recherche et développement préclinique et assume les responsabilités de Directeur Scientifique.

      En ligne avec ses orientations stratégiques et ses objectifs, la Société restructure son organisation.

      Au 31 décembre 2025, Innate Pharma détient une seule filiale à 100% : Innate Pharma Inc.

      Innate Pharma Inc.

      Innate Pharma Inc. est une société de droit américain constituée le 3 mars 2008 dans l'État du Delaware.

2. ‌Stratégie de la Société
   1. Fondements et stratégie de la Société

      Innate Pharma S.A. est une société de biotechnologies au stade clinique qui développe des traitements d'immunothérapies contre le cancer. En s'appuyant sur son expertise en ingénierie des anticorps et en identification de cibles innovantes, Innate développe une nouvelle génération d'anticorps thérapeutiques innovants et différenciés. Innate Pharma fait progresser un portefeuille d'actifs différenciés, potentiellement first-in-class et/ou best-in-class, ciblant des indications où les besoins médicaux restent insatisfaits.

      Innate Pharma a établi des collaborations avec des entreprises biopharmaceutiques de premier plan, notamment Sanofi et AstraZeneca, ainsi qu'avec des institutions de recherche académique reconnues, afin de faire progresser l'innovation en immuno-oncologie

      Les collaborations de la Société avec des plus grands laboratoires de l'industrie biopharmaceutique, tels qu'AstraZeneca et Sanofi, lui permettent d'exploiter l'expertise et les ressources de grandes sociétés pharmaceutiques et d'instituts de recherche afin d'accélérer le développement, l'enregistrement et le lancement de plusieurs de ses actifs tout en lui permettant de bénéficier de financements pour élargir son portefeuille de candidats-médicaments propriétaires. Depuis 2015, la Société a reçu un montant cumulé de 696,6 millions de dollars (620,2 millions d'euros) issus de paiements initiaux, de paiements d'étape et d'investissements en capital issus de ses collaborations. Ce montant inclut un total de 62,6 millions d'euros reçus d'AstraZeneca suite à son investissement au capital de la Société en octobre 2018. Dans le cadre des différents accords et partenariats existants, la Société pourrait être éligible à recevoir environ 2,8 milliards1 de dollars de paiements éventuels futurs, y compris sous la forme de l'acquisition d'actions nouvelles. Selon les partenariats, les paiements conditionnels futurs résulteront de l'atteinte par Innate d'étapes réglementaires, de certains niveaux de développement et de ventes. En ce qui concerne les programmes sous option, les paiements conditionnels futurs résulteront de l'exercice de ces options par les partenaires d'Innate, de l'atteinte d'étapes spécifiques liées à certains niveaux de développement et de ventes. Le montant total de 2,8 milliards de dollars de paiements conditionnels futurs suppose que ses partenaires exercent toutes les options que la Société leur a accordées et qu'elle franchisse toutes les étapes de développement, cliniques, réglementaires et commerciales qui y sont liées.

      1 Certains paiements d'étape (« milestones ») étant libellés en dollars américains, le taux de change moyen publié par la Banque centrale européenne au titre de l'exercice 2025 a été appliqué pour leur conversion. La variation constatée s'explique principalement par la suppression des milestones relatifs à IPH64 ainsi que par l'évolution du taux de change.

      En septembre 2025, Innate Pharma a annoncé concentrer ses investissements sur ce qu'elle considère être ses actifs cliniques à plus forte valeur, IPH4502, lacutamab et monalizumab (en partenariat avec AstraZeneca). Les efforts de recherche et développement (R&D) précliniques seront centrés sur l'avancement des prochains ADCs vers le développement, en s'appuyant sur un portefeuille de cibles innovantes. En ligne avec cette orientation stratégique et ses objectifs, la Société a restructuré son organisation. Les effectifs ont globalement diminué d'environ 30% (départs naturels et plan de sauvegarde de l'emploi, PSE). Les licenciements prévus dans le cadre du PSE devraient être achevés en avril 2026. Le plan de sauvegarde de l'emploi a fait l'objet d'un accord majoritaire validé par la Direction régionale de l'économie, de l'emploi, du travail et des solidarité (DREETS) au cours du mois de décembre 2025.

3. ‌Le portefeuille de produits de la Société

   Innate Pharma fait progresser un portefeuille d'actifs différenciés, potentiellement first-in-class et/ou best-in-class, ciblant des indications où les besoins médicaux restent insatisfaits.

   Le tableau suivant résume l'état actuel du développement des produits candidats de la Société:

   
   
   

   2Les actifs mis en évidence correspondent aux actifs cliniques à plus forte valeur. IPH6401 n'est pas présenté, compte tenu de la dépriorisation annoncée par Sanofi dans une communication récente.

4. ‌Programmes de recherche et développement
   1. Lacutamab (IPH4102), un anticorps anti-KIR3DL2

      1. Présentation et mécanisme d'action

         La Société développe lacutamab, un candidat-médicament propriétaire, pour le traitement de certains sous-types de lymphomes T, notamment les lymphomes T cutanés (LTC) et les lymphomes T périphériques (LTP). Lacutamab est conçu pour se lier au récepteur KIR3DL2 et détruire les cellules cancéreuses par phagocytose et cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCP et ADCC, respectivement), tel qu'illustré ci-dessous.

         
         
         

         KIR3DL2 est un récepteur de la famille des Killer Immunoglobulin like Receptor (KIR). Lors d'essais précliniques, la Société a observé que KIR3LD2 n'était pas exprimé sur des tissus sains, à l'exception d'un sous-ensemble de cellules NK (36%) et lymphocytes T (12% of CD8+ et 4% of CD4+) (Données internes IPH). KIR3DL2 est en revanche exprimé par les lymphomes T : 65% des patients présentant un LTC expriment KIR3DL2 et KIR3DL2 est également exprimé par environ 50% des patients présentant un mycosis fongoïde (MF), le sous-type de LTC le plus courant (Battistella, 2017). Cette fréquence passe à 90% pour les sous-types de LTC les plus agressifs, notamment le SS (Roelens, 2019). KIR3DL2 est également exprimé par environ 50 % des patients atteints de LTP (Cheminant, ICML Meeting, 2019).

      2. Indications

         1. Lymphomes T cutanés

            Les lymphomes T cutanés (LTC) forment un groupe hétérogène de lymphomes non hodgkiniens caractérisés par l'accumulation de lymphocytes T malins au niveau cutané. Cette pathologie, qui altère profondément la qualité de vie des patients, représente environ 4 % de l'ensemble des lymphomes non hodgkiniens. Le diagnostic est généralement posé à un âge médian compris entre 55 et 60 ans (Dobos, 2020 ; Fuji, 2020).

            • Le syndrome de Sézary (SS) est une forme leucémique rare et agressive de LTC dont le pronostic est défavorable. Le SS représente environ 5% des LTC. Le nombre de nouveaux cas de SS diagnostiqués aux Etats-Unis est estimé à environ 300 par an (ZS associate - CTCL analysis of retrospective U.S. Komodo Health-based claims data).

            • Le mycosis fongoïde (MF) est le sous-type de LTC le plus commun et représente environ 65% des LTC avec une incidence d'environ 3 000 nouveaux cas chaque année aux Etats Unis (ZS associate - CTCL analysis of retrospective U.S. Komodo Health-based claims data). Les stades avancés de MF sont associés à un mauvais pronostic.

            Le traitement comprend généralement des traitements cutanés, comme les corticostéroïdes topiques et, pour les patients atteints d'une maladie plus avancée ou pour lesquels les traitements cutanés ont échoué, des traitements systémiques. Il existe plusieurs agents approuvés pour le traitement du LTC :

            • Brentuximab Vedotin/Adcetris® approuvé par la FDA en 2017 pour le traitement des patients atteints d'un lymphome cutané anaplasique primaire à grandes cellules ou d'un MF exprimant CD30 ayant déjà reçu un traitement systémique. En Europe (EMA), Brentuximab vedotin a été approuvé en 2017 dans le traitement des adultes présentant un LTC CD30 en rechute après au moins un traitement systémique antérieur.

            • Mogamulizumab/Poteligeo® approuvé par la FDA et l'EMA en 2018, pour le traitement d'adultes présentant un MF ou un SS en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une ligne de traitement systémique;

            • Denileukin diftitox/Lymphir® approuvé par la FDA en 2024 pour le traitement des patients adultes atteints de LTC en rechute ou réfractaire aux stades l à lll après au moins un traitement systémique antérieur.

            • Bexarotène/Targretin® approuvé par la FDA en 1999 pour une utilisation chez les patients présentant un stade avancé de MF et réfractaire à au moins un traitement systémique antérieur; et approuvé par l'EMA en 2001 pour le traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints d'un LTC à un stade avancé, réfractaires à au moins un traitement systémique.

            • Vorinosat/Zolinza® approuvé par la FDA en 2006 pour le traitement des manifestations cutanés du LTC chez les patients présentant une maladie progressive, persistante ou récidivante au cours ou après deux thérapies systémiques;

            • Romidepsin/Istodax® (approuvé par la FDA en 2009) : patients atteints de LTC ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur.

            En général, les directives de traitement distinguent les LTC en fonction de l'aspect clinique et de la localisation, du sous-type histologique, de l'étendue et du type de la maladie extracutanée, de l'agressivité et de la réponse aux traitements précédents. La plupart des patients ne sont pas aptes à recevoir une greffe de cellules souches, en raison de leur âge et/ou de leur état de comorbidité. Bien que brentuximab vedotin et mogamulizumab aient récemment démontré des effets bénéfiques dans le traitement des LTC, ils restent toutefois associés à des limitations en matière de tolérance et d'efficacité, observées dans leurs essais cliniques respectifs. De plus, même avec ces options, la plupart des patients traités finissent par rechuter et leur survie globale reste faible, il existe donc un besoin médical non satisfait que lacutamab espère combler.

         2. Lymphomes T périphériques

            Les LTP sont un groupe de divers lymphomes non-hodgkiniens qui ont généralement un comportement clinique agressif et se développent à partir des cellules T et NK matures. Le LTP apparaît dans les tissus lymphoïdes à l'extérieur de la moelle osseuse, tels que les ganglions lymphatiques, la rate, le tractus gastro-intestinal et la peau (Hsi, 2017). Les différents types de LTP, leur fréquence en pourcentage de tous les cas de lymphomes T (Hsi, 2017) et leur pronostic (Vose, 2018) sont indiqués dans le tableau suivant:

            Type de LTP	Fréquence (%) (États-Unis)	Survie globale à 5 ans (%)
            Lymphome T périphérique non spécifié autrement (NOS)	32	32
            Lymphome T angioimmunoblastique	16	32
            Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif	6	70
            Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK négatif	11	49

            Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé (chimiothérapie monothérapie ou chimiothérapie d'association, comprenant Gencitabine et Oxaliplatin, communément appelé GemOx), les patients atteints d'un LTP en rechute ou réfractaire présentent généralement un mauvais pronostic, avec une médiane de survie sans progression de 3,1 mois et une survie globale de 5,5 mois (Mak, 2013).

            La chimiothérapie par association d'agents multiples est la première ligne de traitement recommandée pour la majorité des patients présentant un LTP. Brentuximab vedotine a été approuvé par la FDA, en combinaison avec une chimiothérapie de première ligne pour les patients atteints d'un LTP exprimant CD30. La greffe ultérieure de cellules souches est une option thérapeutique potentielle mais limitée à une minorité de patients éligibles. Malgré ces traitements, la grande majorité de ces patients ont besoin d'une deuxième ligne de traitement. Belinostat (commercialisé sous le nom de Beleodaq), pralatrexate (commercialisé sous le nom de Folotyn) et romidepsin (commercialisé sous le nom d'Istodax) ont été approuvés par la FDA dans ce contexte, mais leur efficacité est généralement limitée. Dans leurs essais cliniques non randomisés respectifs, le taux de réponse à belinostat, à pralatrexate et à romidepsine était inférieur à 30% pour chacun d'eux, et la durée médiane de réponse était d'environ 10 mois pour belinostat et pralatrexate (O'Connor, 2015; O'Connor, 2011; Coiffier, 2012). Aucun de ces traitements n'a été approuvé par l'EMA.

            Malgré ces approbations, l'option de traitement recommandée actuellement (NCCN 2021) reste la participation à un essai clinique pour les patients présentant un LTP en rechute après la première ligne. Si aucun essai clinique n'est disponible, une combinaison chimiothérapeutique de gemcitabine et d'oxaliplatine, ou GemOx, figure sur la liste des combinaisons thérapeutiques privilégiées (ESMO Lymphoma Guidelines). Plusieurs études ont été publiées sur le rôle de GemOx chez les patients atteints d'un lymphome en rechute. Il s'agit d'un des traitements les plus utilisés pour cette population de patients aux États-Unis, en Europe et en Asie (Mounier 2013; Yamaguchi, 2012).

      3. Essais cliniques

         Synthèse des essais cliniques de Lacutamab:

         
         
         

         1. Essai clinique de Phase 1 - LTC

            En novembre 2015, la Phase 1 de l'essai de lacutamab comprenant une partie escalade de dose et une partie extension de cohorte, évaluait lacutamab dans le traitement du LTC avancé. L'essai a recruté 44 patients, dont 35 présentant un SS, huit patients avec le mycosis fongoïde et un avec un LTC CD4+ Not Otherwise Specified (classification NOS). L'objectif principal de l'essai était d'évaluer la tolérance de lacutamab et d'identifier la dose maximale tolérée. Les données du sous-groupe des 35 patients atteints d'un SS ont révélé un taux de réponse de 42,9%, une durée médiane de réponse de 13,8 mois et une médiane de survie sans progression de 11,7 mois, et environ 90% des patients ont connu une amélioration de leur qualité de vie. Lacutamab a montré un profil de tolérance favorable. Les effets secondaires les plus courants ont été des œdèmes périphériques (27%) et de la fatigue (20%). (Bagot et al, 2019. IPH4102, a first-in-class anti-KIR3DL2 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma: an international, first-in-human, open-label, phase 1 trial The Lancet Oncology).

         2. Essai clinique de Phase 2 (TELLOMAK) - LTC

            Aperçu de l'étude

            
            
            

            En mai 2019, la Société a lancé un essai clinique de Phase 2 ouvert, international et multi-cohortes -TELLOMAK. Cet essai clinique est mené dans environ 50 sites aux États-Unis et en Europe (France, Italie, Espagne, Allemagne, Belgique, Pologne, Autriche). L'essai a pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de lacutamab chez les patients ayant un Lymphome T avancé. 170 patients ont été recrutés pour l'essai, 60 patients atteints du SS qui ont déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, et environ 100 patients atteints de mycosis fongoïde qui ont déjà suivi au moins deux thérapies systémiques (Cohortes 2, 3 et all-comers). Les cohortes initiales MF 2 et 3 ont recruté des patients exprimant et n'exprimant pas KIR3DL2, respectivement, assignés via un test d'immunohistochimie effectué sur des échantillons de biopsie congelées. Les deux cohortes ont été conçues conformément à un schéma en deux étapes, qui a prédéfini un seuil d'efficacité à l'étape 1 pour passage à l'étape 2. Alors que la cohorte 2 a avancé, le seuil d'efficacité prédéfini pour la cohorte 3 n'a pas été atteint, et a donc été arrêté en mars 2022.

            En mars 2022, la Société annonce l'ouverture d'une nouvelle cohorte mycosis fongoïde (MF) ouverte à tout patient dans l'étude TELLOMAK. Cette cohorte recrute à la fois des patients exprimant KIR3DL2 et des patients ne l'exprimant pas afin d'explorer la corrélation entre le niveau d'expression de KIR3DL2 et les résultats du traitement lacutamab, en utilisant un test FFPE (formalin-fixed paraffin embedded) comme test compagnon.

            Le critère d'évaluation principal de l'essai est le taux de réponse objectif, mesuré à l'aide des critères d'Olsen de 2011 pour le LTC. Les principales mesures secondaires comprennent l'incidence d'effets secondaires liés au traitement, l'impact de la maladie de la peau sur la qualité de vie, tel que mesuré par le questionnaire Skindex29, le prurit, tel que mesuré par l'échelle « Visual Analog Scale », la survie sans progression et la survie globale. Les résultats de la cohorte dédiée au SS pourraient appuyer une future demande de mise sur le marché à la FDA.

            L'étude a débuté en 2019 et le recrutement s'est achevé en juin 2023 (n=170 patients).

            Il est important de noter qu'aucun problème de sécurité n'a été détecté avec le médicament utilisé dans l'essai, à l'instar de l'analyse menée par le Comité Indépendant de Surveillance des dDnnées (IDMC -Independent Data Monitoring Committee) qui a conclu qu'il n'y avait pas de problème de sécurité nouveau, ni inattendu, lié à lacutamab et que le produit semblait bien toléré par les patients actuellement traités dans l'essai. La fabrication du produit stérile lacutamab a été transféré à un autre sous-traitant.

            En octobre 2023, la Food and Drug Administration ("FDA") des États-Unis a décidé de la suspension clinique partielle et la suspension du recrutement de nouveaux patients dans les essais cliniques de la Société, IPH4102-201 (Phase 2 TELLOMAK) et 102 (Phase 1b dans les lymphomes T périphériques), en cours avec lacutamab. La suspension clinique partielle a fait suite à un cas mortel de lymphohistiocytose hémophagocytaire, une maladie hématologique rare. Les patients déjà traités dans le cadre de l'étude et pour lesquels un bénéfice clinique est observé ont pu continuer leur traitement après avoir renouvelé leur consentement. En janvier 2024, l'agence américaine du médicament, la Food and Drug Administration (FDA), a levé la suspension partielle du programme clinique concernant lacutamab. La décision de la FDA de lever la suspension clinique partielle s'est basé sur la revue du cas mortel pour lequel Innate, en collaboration avec un comité de pilotage composé d'experts indépendants, avait conclu à la progression d'une forme agressive de la maladie et à l'absence de lien avec lacutamab.

            Résultats cliniques dans le syndrome de Sézary (SS) (Cohorte 1)

            Les résultats finaux de l'étude de Phase 2 TELLOMAK dans le syndrome de Sézary ont été présentés au congrès de la Société Américaine d'Hématologie (American Society of Hematology - ASH) en décembre 2023:

            • Au 1er mai 2023, les patients de la cohorte syndrome de Sézary (cohorte 1, n=56) ont reçu une médiane de 5 traitements systémiques antérieurs, dont mogamulizumab, et ont une médiane de suivi de 14,4 mois

            • Les données montrent que lacutamab a une activité clinique robuste et un profil de tolérance favorable. Le taux de réponse objective globale confirmé était de 37,5% (21/56), dont 2 réponses complètes et 19 réponses partielles. Le taux de réponse globale dans la peau était de 46,4% (26/56), dont 5 réponses complètes et 21 réponses partielles, et le taux de réponse globale dans le sang était de 48,2% (27/56), dont 15 réponses complètes et 12 réponses partielles. La médiane de survie sans progression était de 8 mois (intervalle de confiance à 95% : 4,7 - 21,2). Chez les patients ayant obtenu une réponse globale, la médiane de la durée de réponse est de 12,3 mois (IC 95% : 5,2 - non évalué).

              
              
              

              Les données de suivi à long terme de l'essai clinique de Phase 2 TELLOMAK dans le syndrome de Sézary ont été présentées au congrès annuel de l'ASCO 2025 :

              • Au 17 octobre 2024, date de clôture des données, lacutamab a montré une activité clinique soutenue chez des patients lourdement prétraités, avec un taux de réponse globale de 42,9% chez les patients atteints d'un syndrome de Sézary. Avec un suivi à plus long terme, la durée de réponse médiane est améliorée, atteignant 25,6 mois dans le syndrome de Sézary.

                Résultats cliniques dans le mycosis fongoïde (MF)

            • En février 2021, la Société a annoncé que lacutamab a démontré un signal préliminaire positif dans la cohorte 2 de patients présentant un mycosis fongoïde exprimant KIR3DL2 dans l'essai TELLOMAK. Cette cohorte a atteint le nombre pré-établi de réponses nécessaires pour avancer au stade 2, permettant à la Société de recruter des patients supplémentaires.

            • Les données préliminaires provenant des cohortes 2 et 3 ont été présentées aux congrès de la Conférence internationale sur le lymphome malin (International Conference on Malignant Lymphoma, ICML) et de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Groupe des lymphomes cutanés (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) respectivement en juillet et octobre 2021.

            • En septembre 2022, les données préliminaires provenant des cohortes 2 et 3 ont été présentées lors du congrès annuel de l'EORTC. La date d'arrêté des données cliniques était fixée au 4 mars 2022:

              • Les patients présentant un mycosis fongoïde exprimant KIR3DL2 (KIR3DL2 ≥1%) (cohorte 2) ont reçu une médiane de quatre traitements systémiques antérieurs et ont eu un suivi médian de 12,2 mois. Les résultats montrent un taux de réponses globales objectives de 28,6% (intervalle de confiance [CI], de 95% 13,8-50,0), dont 2 réponses complètes et quatre réponses partielles. La médiane de survie sans progression était de 12,0 mois (4,6-15,4) et la durée médiane de réponse était de 10,2 mois (4,6-NA);

              • Les patients n'exprimant pas KIR3DL2 (KIR3DL2 <1%) (cohorte 3), ont reçu une médiane de 4,5 traitements systémiques antérieurs avec un suivi de 13,8 mois. Le taux de réponse globales objectives était de 11,1% (3,1-32,8) avec une médiane de survie sans progression de huit mois et demi (4,1-NA);

              • Lacutamab continue de démontrer une activité clinique et un profil de tolérance favorables chez les patients à un stade avancé et lourdement prétraités recrutés dans l'essai TELLOMAK.

            • En 2023, les résultats intermédiaires d'efficacité des cohortes MF 2 et 3 selon les recommandations actualisées ont été présentés aux congrès de l'ICML et de l'EORTC, respectivement en juin et en octobre:

              • Au 4 mars 2022, date de clôture des données, les patients de la cohorte MF exprimant KIR3DL2 (cohorte 2, n=21) avaient reçu une médiane de 4 traitements systémiques antérieurs et avaient un suivi médian de 12,2 mois. Dans la cohorte n'exprimant pas KIR3DL2 (cohorte 3, n=18), les patients ont reçu une médiane de 4,5 thérapies systémiques antérieures et ont eu un suivi médian de 13,8 mois;

              • L'évaluation des ganglions lymphatiques est un élément important de l'évaluation du stade et de la réponse dans les lymphomes T cutanés. Dans une récente mise à jour des lignes directrices d'Olsen 2011, il a été précisé que l'évaluation pathologique des ganglions lymphatiques devait être limitée à ceux qui présentent un lymphome ganglionnaire, c'est-à-dire une désignation N3 (Olsen 2021);

              • Sur la base de ces critères, les résultats montrent une augmentation du taux de réponse objective globale à 42,9% (intervalle de confiance [IC] à 95%, 24,5-63,5) de lacutamab chez les patients présentant un mycosis fongoïde dont l'expression de KIR3DL2 est supérieure ou égale à 1% (cohorte 2, n=21), dont 2 réponses complètes et 7 réponses partielles. Le taux de bénéfice clinique est resté inchangé à 85,7 % [IC à 95 % à confirmer]. Dans la cohorte 3, comprenant 18 patients présentant un mycosis fongoïde dont l'expression de KIR3DL2 est inférieure à 1%, les résultats restent inchangés.

            • En 2024, les résultats positifs de l'étude de Phase 2 TELLOMAK dans le mycosis fongoïde ont été présentés au congrès annuel de l'ASCO 2024:

              • Au 13 octobre 2023, les patients atteints de mycosis fongoïde (n=107) ont reçu une médiane de 4 lignes de traitements systémiques antérieurs et ont une médiane de suivi de 11,8 mois. Les données montrent que lacutamab a une activité cliniquement significative, indépendamment de l'expression de KIR3DL2 et un profil de tolérance favorable;

              • Le taux de réponse objective globale était de 16,8% (Olsen 2011) et 22,4% (Olsen 2022), dont 2 réponses complètes et 16 réponses partielles. Le taux de réponse globale chez les patients dont l'expression de KIR3DL2 est supérieure ou égale à 1% était de 20,8% (Olsen 2011) et 29,2% (Olsen 2022). La médiane de survie sans progression était de 10,2 mois (intervalle de confiance (IC) à 95% : 6,5 - 16,8) pour l'ensemble des patients atteints de mycosis fongoïde et 12,0 mois (IC 95% : 5.6 -20.0) pour les patients dont l'expression de KIR3DL2 est supérieure ou égale à 1%. Le délai d'apparition de réponse était de 1,0 mois (IC 95% : 1 - 5).

            • En mai 2025, les données de suivi à long terme de l'essai clinique de Phase 2 TELLOMAK dans le mycosis fongoïde ont été présentées au congrès annuel de l'ASCO 2025 :

              • Au 17 octobre 2024, date de clôture des données, lacutamab a montré une activité clinique soutenue chez des patients lourdement prétraités, avec un taux de réponse globale de 19,6% chez les patients atteints de mycosis fongoïde, avec un suivi à plus long terme, la durée de réponse médiane était de 13,8 mois.

                L'essai de Phase 2 TELLOMAK est terminé et les patients traités continueront à recevoir lacutamab dans le cadre d'un accès post-essai clinique.

                Prochaines étapes

            • En novembre 2025, Innate Pharma a annoncé que la FDA a finalisé la revue du protocole de l'essai confirmatoire de Phase 3 de lacutamab dans les LTC sans commentaires supplémentaires, autorisant ainsi le démarrage de l'étude TELLOMAK-3. TELLOMAK-3, est une étude ouverte, randomisée et comparative, visant à évaluer lacutamab chez des patients atteints d'un SS et d'un MF ayant échoué à au moins une ligne préalable de traitement systémique. L'essai comprendra deux cohortes indépendantes : une cohorte confirmatoire incluant des patients atteints d'un syndrome de Sézary après traitement par mogamulizumab, randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir lacutamab ou romidepsine, visant à soutenir une potentielle autorisation accélérée sur la base des données de l'essai de Phase 2 TELLOMAK, et une cohorte à visée d'enregistrement incluant des patients atteints d'un mycosis fongoïde, randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir lacutamab ou mogamulizumab, visant à soutenir une autorisation complète. Le critère principal d'évaluation de l'étude, pour les deux cohortes, est la survie sans progression (PFS, Progression-Free Survival) évaluée par revue centrale en aveugle.

            Suite à la revue du protocole de l'essai confirmatoire de Phase 3 de lacutamab dans les LTC par la FDA sans commentaires supplémentaires en novembre 2025, le lancement de l'étude est prévu au second semestre 2026, sous réserve d'obtention de financement non dilutifs actuellement en cours de négociation, incluant notamment des partenariats avec des laboratoires pharmaceutiques et des accords de partage de redevances (« royalty financing »).

            La Société a reçu une réponse encourageante de la FDA concernant les résultats de l'essai de Phase 2 TELLOMAK ainsi que sur sa stratégie réglementaire, comprenant une potentielle autorisation accélérée dans le syndrome de Sézary, lorsque l'essai de Phase 3 sera en cours. En février 2025, Innate Pharma a reçu le statut de « Breakthrough Therapy » de la FDA pour lacutamab dans le syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire.

            L'essai de Phase 2 TELLOMAK est terminé et les patients traités continueront à recevoir lacutamab dans le cadre d'un accès post-essai clinique.

         3. Essais cliniques dans le LTP

            Bien que des réponses objectives aient été observées, le seuil pré-spécifié d'activité clinique significative n'a pas été atteint et l'essai de Phase 1b sponsorisé par la Société, évaluant lacutamab en monothérapie chez les patients présentant un lymphome T périphérique en rechute ou réfractaire ne sera pas rouvert au recrutement.

            Au congrès annuel de l'ASH 2023, Innate a présenté un poster exposant des données précliniques démontrant l'effet synergique entre lacutamab et la chimiothérapie dans des modèles précliniques de lymphomes T périphérique, soutenant le rationnel de stratégie de combinaison dans cette indication.

            L'essai de Phase 2 KILT randomisé, mené par The Lymphoma Study Association ("LYSA") afin d'évaluer lacutamab en combinaison avec le régime de chimiothérapie GEMOX (gemcitabine en combinaison avec oxaliplatin) contre GEMOX seul chez les patients en rechute ou réfractaires et exprimant KIR3DL2 est en cours.

      4. Désignations

      • En janvier 2019, l'Agence Américaine du médicament (Food and Drug Administration, FDA) a accordé le statut "Fast-Track" à lacutamab pour le traitement de patients adultes présentant un SS en rechute ou réfractaire ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitements systémiques.

      • En novembre 2020, l'Agence Européenne des médicament (European Medicines Agency, EMA) a accordé le statut "PRIME" à lacutamab pour le traitement des patients présentant un SS en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

      • Lacutamab a également reçu la désignation de médicament orphelin par la FDA et par l'EMA pour le traitement du LTC.

      • En février 2025, lacutamab a reçu le statut de « Breakthrough Therapy » de la FDA pour lacutamab pour le traitement des patients adultes atteints d'un syndrome de Sézary ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs y compris avec mogamulizumab. Le statut « Breakthrough Therapy » a été obtenu sur la base des résultats de Phase 1 et des données de Phase 2 de l'étude TELLOMAK où lacutamab a démontré une efficacité encourageante et un profil de tolérance favorable chez des patients lourdement prétraités, post-mogamulizumab, atteints d'un syndrome de Sézary avancé. Le statut « Breakthrough Therapy" octroyé par la FDA aux Etats-Unis vise à accélérer le processus réglementaire des médicaments destinés à traiter une maladie grave et ayant montré des résultats cliniques précoces encourageants, pouvant apporter une amélioration substantielle sur un critère cliniquement significatif par rapport aux médicaments disponibles.

      Ces désignations confirment le potentiel de lacutamab pour les patients atteints de SS et de MF en attente de nouvelles options thérapeutiques.

   2. IPH4502, un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant Nectine-4

      1. Présentation et mécanisme d'action

         Au travers de ses projets de R&D, la Société continue d'explorer de nouvelles approches innovantes pour le traitement du cancer en mettant à profit l'ingénierie des anticorps pour développer de nouveaux produits en explorant des formats d'anticorps conjugués (antibody drug conjugates - "ADC").

         Son portefeuille clinique comprend IPH4502, un nouveau conjugué anticorps-médicament ciblant Nectine-4 et différencié grâce à un inhibiteur de topoisomérase I comme agent cytotoxique.

      2. Indications

         La Nectine-4 est une protéine d'adhésion de la membrane cellulaire surexprimée dans plusieurs tumeurs solides, notamment les cancers urothéliaux, du sein, de l'œsophage, du poumon, de l'ovaire et du pancréas, et dont l'expression est limitée dans les tissus normaux.

         Enfortumab vedotin ("EV", PADCEV®), un ADC ciblant Nectine-4 avec un agent cytotoxique monométhylauristatine E ("MMAE"), est approuvé pour le traitement des cancers urothéliaux ("UC"), qui présentent l'expression la plus élevée de Nectine-4 parmi tous les types de tumeurs solides. Afin de répondre au besoin médical non satisfait des patients atteints d'UC qui arrêtent l'EV en raison de toxicités, d'un manque d'efficacité ou d'une inéligibilité à cette thérapie approuvée, et d'étendre le ciblage de Nectine-4 à des indications tumorales avec une expression plus faible de Nectine-4 au-delà de l'UC, nous avons développé IPH4502, un ADC anti-Nectine-4 différencié, conjugué à l'exatécan avec un linker hydrophile clivable et un ratio médicament/anticorps de 8.

      3. Développement préclinique

         Les données précliniques concernant IPH4502 ont été présentées lors des conférences AACR et SITC 2024 et AACR 2025 :

         • Un fort effet de bystander in vivo et une efficacité d'internalisation élevée in vitro par rapport aux autres ADC ciblant Nectine-4. Ces caractéristiques contribuent à une activité anti-tumorale renforcée par rapport à EV, sur un large spectre de niveaux d'expression de Nectine-4, allant de faible à élevé, dans des modèles PDX;

         • Efficacité supérieure à EV dans les modèles de cancer de la vessie avec une faible expression de Nectine-4;

         • Potentiel au-delà du cancer de la vessie, dans des tumeurs à faible expression et à expression hétérogène de Nectine-4: En lien avec son activité bystander, IPH4502 est actif dans des modèles de tumeurs à faible et hétérogène expression de Nectine-4, au-delà de l'UC;

         • Activité dans les modèles ayant une résistance primaire ou acquise à EV : IPH4502 montre une efficacité dans un modèle in vivo présentant une résistance primaire au MMAE due à l'expression du transporteur MDR1 et démontre une activité anti-tumorale dans un modèle PDX d'UC ayant acquis une résistance à EV;

         • IPH4502 présente un fort potentiel de combinaison avec des agents ciblant PD-1: Dans des modèles murins syngéniques, la combinaison d'IPH4502 avec un anticorps anti-PD-1 induit une activité antitumorale synergique, tant dans les modèles sensibles qu'insensibles à EV;

         • L'hydrophilie et la stabilité du linker permettent une exposition élevée de l'ADC et une libération minimale d'exatécan libre dans le plasma de singe cynomolgus.

         L'activité anti-tumorale observée dans les modèles réfractaires à EV suggère qu'IPH4502 pourrait représenter une option thérapeutique pour les patients ne répondant pas à EV. L'activité d'IPH4502 dans diverses indications et son efficacité anti-tumorale renforcée en combinaison avec des thérapies anti-PD-1 dans des modèles précliniques soutiennent son développement au-delà de l'UC.

      4. Essais cliniques

      
      
      

      L'étude de Phase 1, recrutant en France et aux Etats-Unis, est une étude ouverte et multicentrique, comprenant une partie 1 d'escalade de la dose et une partie 2 d'optimisation de la dose visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité anti-tumorale préliminaire d'IPH4502 en monothérapie dans les tumeurs solides avancées connues pour exprimer Nectine-4, comme le carcinome urothélial, les cancers du poumon non à petites cellules, du sein, de l'ovaire, gastrique, de l'œsophage ou colorectal.

      La Food and Drug Administration (l'agence américaine du médicament) a autorisé l'initiation du développement clinique et d'un essai clinique de Phase 1 avec IPH4502 en septembre 2024 et le premier patient a été traité dans l'essai clinique de Phase 1 (NCT06781983) en janvier 2025.

      L'étude prévoit le recrutement d'environ 145 patients. La dose maximale tolérée est en cours d'évaluation et le recrutement des patients aux doses pharmacologiquement actives est en cours, notamment chez les patients atteints d'un carcinome urothélial en rechute ou réfractaire à enfortumab vedotin, ainsi que ainsi que certains types tumoraux sélectionnés. Une activité antitumorale préliminaire a été observée chez des patients lourdement pré-traités atteints de tumeurs solides avancées, notamment dans le cancer urothélial post-enfortumab vedotin, avec un profil de tolérance favorable à ce jour.

      A l'occasion du congrès de l'ASCO 2025, la Société a présenté un poster « Trial in Progress » pour IPH4502 : A phase 1, open-label, multi-center study of the safety, tolerability, and efficacy of IPH4502 as a single agent in advanced solid tumors.

   3. Monalizumab, un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire dual ciblant les cellules T et NK

      1. Présentation et mécanisme d'action

         Monalizumab (IPH2201) est un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire potentiellement « first in class », ciblant les récepteurs NKG2A exprimés sur les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK. NKG2A est un récepteur inhibiteur reconnaissant HLA-E. HLA-E est surexprimé à la surface de nombreuses tumeurs solides ou hématologiques, ce qui les protège de la destruction par les cellules immunitaires NKG2A+. Monalizumab pourrait rétablir une réponse anti-tumorale médiée à la fois par les cellules NK et les lymphocytes T et pourrait également accroître le potentiel cytotoxique d'autres anticorps thérapeutiques (André et al, Cell 2018).

      2. Rationnel pour les combinaisons avec monalizumab

         La Société focalise le développement de monalizumab en premier lieu en combinaison avec durvalumab, un anticorps dirigé contre PD-L1. PD-L1 et HLA-E sont tous deux surexprimées sur de nombreuses cellules tumorales, et sont capables de supprimer la réponse immunitaire contre la tumeur et contribuer à la progression de celle-ci. Les données précliniques de la Société soutiennent l'hypothèse selon laquelle une combinaison de monalizumab et de durvalumab pourrait permettre une meilleure réponse immunitaire contre la tumeur que durvalumab en monothérapie, en bloquant à la fois les voies inhibitrices PD-1/PD-L1 et NKG2A/ HLA-E.

         L'illustration suivante montre comment monalizumab, en association avec durvalumab, est conçu pour induire une plus grande activité antitumorale.

         
         
         

         Le rationnel de cette combinaison est également soutenu par le profil de tolérance favorable de monalizumab, démontré par la Société dans des études précliniques et essais cliniques préliminaires. En effet, ces résultats suggèrent que monalizumab ne devrait normalement pas nuire au profil de tolérance de la combinaison avec les médicaments d'un partenaire.

      3. Développement clinique de monalizumab

         Aperçu général

         Monalizumab a été évalué dans des essais cliniques sur le cancer de la tête et du cou, le cancer du poumon et d'autres indications. Innate était chargée de la conduite de l'étude IPH2201-203 sur le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (étude terminée) , tandis qu'AstraZeneca conduit tous les autres essais (à l'exception des études parrainées par des tiers). Des essais menés par des tiers sont en cours dans le cancer de la vessie et le cancer du poumon à petite cellules. Cette section résume les essais cliniques dans le cancer du poumon non à petites cellules qu'AstraZeneca mène pour évaluer monalizumab.

         
         
         

         Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer, représentant environ un tiers de tous les décès par cancer. En 2022, on estime que 2,5 millions de personnes ont reçu un diagnostic de cancer du poumon dans le monde. 80 à 85 % d'entre elles sont classées dans la catégorie des cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Le CPNPC de stade III représente environ un quart de l'incidence du CPNPC. En 2018, la Food and Drug Administration a approuvé durvalumab pour les patients atteints d'un CPNPC de stade III non opérable dont la maladie n'a pas progressé après une chimiothérapie à base de platine et une radiothérapie simultanée. Cependant, de nouvelles options thérapeutiques restent nécessaires pour augmenter encore le potentiel de guérison dans ce contexte.

         AstraZeneca a conduit l'essai COAST, un essai randomisé testant durvalumab seul ou en combinaison avec soit oleclumab (anticorps monoclonal anti-CD73) ou monalizumab (anticorps monoclonal anti-NKG2A), chez des patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules de stade III, non opérable, localement avancé, qui n'a pas progressé après une chimio-radiothérapie.

         Suite au signal observé dans cette étude de Phase 2, AstraZeneca a débuté une étude de Phase 3 randomisée PACIFIC-9 de monalizumab ou oleclumab plus durvalumab dans le cadre d'un CPNPC de stade III non opérable pour les patients qui n'ont pas progressé après une chimio-radiothérapie concomitante.

         Indépendamment, AstraZeneca a évalué l'efficacité et la sécurité durvalumab en néoadjuvant seul ou en combinaison avec monalizumab ou oleclumab chez des sujets atteints du cancer du poumon non à petites cellules précoce (stade I [>2cm] à IIIA) dans le cadre de l'essai NeoCOAST, et a lancé en 2022 l'essai de Phase 2 NeoCOAST-2 décrit ci-dessous.

         Innate et AstraZeneca ont évalué monalizumab en combinaison avec cetuximab dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute et/ou métastatique (R/M CETC) IO naïf ou prétraité par IO dans une étude de Phase 1b/2 (IPH2201-203). Sur la base des résultats et du besoin non satisfait dans la population prétraitée par IO, AstraZeneca et Innate ont choisi d'avancer ce programme dans une étude de Phase 3 (INTERLINK-1). Le dosage du premier patient dans cet essai a déclenché un paiement d'étape de 50 millions de dollars d'AstraZeneca à Innate en octobre 2020. En 2022, Innate a partagé que la combinaison de monalizumab et cetuximab n'a pas atteint le seuil prédéfini d'efficacité dans l'analyse intermédiaire de futilité prévue au protocole de l'étude clinique de Phase 3 INTERLINK 1 menée par AstraZeneca. Sur la base de ces résultats et de la recommandation d'un Comité indépendant de contrôle des données (Independent Data Monitoring Committee - IDMC), AstraZeneca a informé Innate de l'interruption de l'étude. Il n'y avait pas résultats additionnels concernant la tolérance.

      4. Essais cliniques

         1. Cancer du poumon : Étude de Phase 2 COAST

            En septembre 2021, AstraZeneca a présenté des données récentes de l'essai randomisé de Phase 2 COAST dans le cancer du poumon non à petites cellules, non opérable, de stade III, au congrès annuel de l'ESMO (European Society for Medical Oncology). Les données portaient sur la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse globale (ORR) pour durvalumab en combinaison avec monalizumab, le produit le plus avancé d'Innate sous partenariat, et oleclumab, un anticorps anti-CD73 d'AstraZeneca. Après un suivi médian de 11,5 mois, les résultats d'une analyse intérimaire ont montré un taux de survie sans progression à 10 mois de 72,7 % pour durvalumab plus monalizumab, contre 39,2 % pour durvalumab seul chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, non opérable, de stade III après une chimio-radiothérapie simultanée. Les résultats ont également montré une augmentation du critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale confirmée, pour durvalumab plus monalizumab par rapport au durvalumab seul (36 % contre 18 %). Les données ont été publiées dans le Journal of Clinical Oncology en 2022 (figure traduite cidessous).

            A l'ASCO 2024, AstraZeneca a présenté une mise à jour des résultats de l'essai. Après un suivi médian de 30,1 mois, les résultats ont montré un taux de survie sans progression à 12 mois de 73,2 % pour durvalumab plus monalizumab, contre 37,6 % pour durvalumab seul. Les résultats ont également montré une augmentation du critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale confirmée, pour durvalumab plus monalizumab par rapport au durvalumab seul (40,3 % contre 23,9 %).

            
            
            

         2. Cancer du poumon : Étude de Phase 2 NeoCOAST

            En mars 2022, l'étude de la plateforme multi-médicaments de Phase 2 NeoCOAST évaluant la sécurité et l'efficacité du durvalumab néoadjuvant en association avec la chimiothérapie et oleclumab, monalizumab ou danvasirten et le traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules opérable au stade précoce a été acceptée pour une présentation orale qui s'est tenue le 11 avril 2022 lors de la réunion annuelle 2022 de l'AACR. L'étude a démontré qu'un cycle unique de durvalumab néoadjuvant associé à oleclumab, au monalizumab ou au danvatirsen produisait des taux de réponse pathologique majeure améliorés (19, 30 et 31,2%, respectivement) par rapport au durvalumab seul (11,1%). Aucune différence dans les taux de réponse pathologique complète n'a été observée entre les bras de traitement.

         3. Cancer du poumon : Phase 3 PACIFIC-9

            En juin 2023, AstraZeneca a présenté à la conférence de l'ASCO un poster sur l'étude PACIFIC-9 : "Phase 3 study of durvalumab combined with oleclumab or monalizumab in patients with unresectable stage III NSCLC (PACIFIC-9)".

            L'étude PACIFIC-9 a débuté en février 2022 et prévoyait de recruter jusqu'à 1 000 patients.

            En 2024, un comité indépendant de contrôle des données a recommandé la poursuite de l'essai de Phase 3 PACIFIC-9 sur la base une analyse intermédiaire prévue au protocole.

            L'étude est en cours. Le recrutement des patients est terminé et les données sont attendues au second semestre 2026.

         4. Cancer du poumon : Phase 2 NeoCOAST-2

      En juin 2023, AstraZeneca a présenté à la conférence de l'ASCO un poster sur l'essai en cours NeoCOAST-2 : "NeoCOAST-2 : A phase 2 study of neoadjuvant durvalumab plus novel immunotherapies (IO) and chemotherapy (CT) or MEDI5752 (volrustomig) plus CT, followed by surgery and adjuvant durvalumab plus novel IO or volrustomig alone in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC)".

      NeoCOAST-2 a débuté en avril 2022 et continue de recruter des patients.

      En 2024, lors de la conférence mondiale sur le cancer du poumon (WCLC, World Conference on Lung Cancer), AstraZeneca a présenté des données intermédiaires de l'étude de Phase 2 NeoCOAST-2 (NCT05061550).

      Les données préliminaires de trois bras ont été présentées à la conférence, à savoir :

      • Bras 1 : oleclumab en combinaison avec durvalumab et une chimiothérapie à base de doublets de sels de platine dans le cadre du traitement néoadjuvant et durvalumab plus oleclumab dans le cadre du traitement adjuvant;

      • Bras 2 : monalizumab en combinaison avec durvalumab et une chimiothérapie à base de doublets de sels de platine dans le cadre du traitement néoadjuvant et durvalumab plus monalizumab dans le cadre du traitement adjuvant ; et

      • Bras 4 : datopotamab deruxtecan en combinaison avec durvalumab et une chimiothérapie à base d'un sel de platine en traitement néoadjuvant, et durvalumab seul en phase adjuvante.

      Dans cette analyse préliminaire portant sur les 60 premiers patients sur les 72 que comprendra le bras 2, monalizumab ajouté à durvalumab et à la chimiothérapie à base de doublets de sels de platine, a obtenu un taux de réponse pathologique complète de 26,7% [intervalle de confiance (IC) à 95% ; 16,1 - 39,7] et un taux de réponse pathologique majeure de 53,3% [IC à 95% ; 40,0 - 66,3]. Ces taux de réponses sont numériquement supérieurs au traitement approuvé avec durvalumab associé à la chimiothérapie à base de doublets de sels de platine. Le traitement dans le bras 2 a montré un profil de tolérance acceptable et n'a pas eu d'impact sur le taux de chirurgie.

      Lors du congrès annuel de l'ASCO 2025, AstraZeneca a présenté une mise à jour des résultats de l'étude de Phase 2 NeoCOAST-2 évaluant durvalumab associé en néoadjuvant et adjuvant dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable. Le bras traitement comprenant durvalumab, monalizumab et la chimiothérapie (bras 2, n = 70) a montré une réponse pathologique complète (pCR) de 25,7 % et une réponse pathologique majeure (mPR) de 50,0 %.

      En mai 2025, ces données cliniques ont été publiées dans la revue Nature Medicine (Tina Cascone et al, 2025. Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase II NeoCOAST-2 trial Nature Medicine).

      En juin 2025, lors du congrès annuel de l'ASCO, AstraZeneca a présenté une mise à jour des résultats de l'étude de Phase 2 NeoCOAST-2 évaluant durvalumab associé en néoadjuvant et adjuvant dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable. Le bras traitement comprenant durvalumab, monalizumab et la chimiothérapie (bras 2, n = 70) a montré une réponse pathologique complète (pCR) de 25,7 % et une réponse pathologique majeure (mPR) de 50,0 %.

      Partenariat avec AstraZeneca

      Le 24 avril 2015, la Société a signé un accord de codéveloppement et de commercialisation avec AstraZeneca afin d'accélérer et d'élargir le développement de monalizumab. AstraZeneca a obtenu l'ensemble des droits en oncologie sur monalizumab en octobre 2018. Les termes financiers de l'accord prévoient des paiements potentiels à Innate Pharma pouvant aller jusqu'à 1,275 milliard de dollars. En tenant compte du paiement de 50 millions de dollars reçu pour l'inclusion du premier patient dans l'essai clinique de Phase 3 PACIFIC-9, Innate Pharma a déjà reçu 450 millions de dollars. AstraZeneca comptabilisera toutes les ventes et versera à Innate des redevances sur les ventes nettes des produits sous licence variant entre low double-digit et mid-teen dans le monde entier, sauf en Europe où Innate Pharma recevra, si elle choisit de co-promouvoir les produits sous licence dans certains pays européens, une part de 50 % des profits et des pertes dans ces territoires. Si Innate Pharma choisit de ne pas faire de co-promotion, sa part des bénéfices en Europe sera réduite d'un nombre spécifique de points de pourcentage ne dépassant pas le mid-single digits. Innate cofinancera 30 % des coûts du programme de développement de Phase 3 de monalizumab, avec une limitation convenue au préalable de l'engagement financier d'Innate.

   4. Autres actifs au stade clinique
      1. IPH5201, un anticorps anti-CD39 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

         1. Mécanisme et rationnel

            CD39 est une enzyme extracellulaire qui est exprimée dans le microenvironnement tumoral, à la fois sur les cellules infiltrant la tumeur et sur les cellules stromales dans plusieurs types de cancer. CD39 inhibe le système immunitaire en dégradant l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate (AMP), qui est ensuite dégradée en adénosine par CD73. En favorisant l'accumulation d'ATP immunostimulant et en empêchant la production d'adénosine immunosuppressive, le blocage de CD39 peut stimuler l'activité antitumorale.

            IPH5201 est un anticorps bloquant la voie immunosuppressive CD39.

            
            
            

            Il a récemment été rapporté que le ciblage de la voie de l'adénosine améliorait l'efficacité du durvalumab (anti-PD-L1) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade précoce, grâce à l'utilisation d'Oleclumab, ciblant CD73. En effet, dans l'étude de Phase 2 randomisée COAST, l'oleclumab en association avec le durvalumab a amélioré la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse objective (ORR) par rapport au durvalumab seul chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non résécable (Herbst, JCO, 2022). De même, dans l'étude de Phase 2 randomisée NeoCoast, un cycle d'oleclumab néoadjuvant en association avec le durvalumab a amélioré les taux de réponse pathologique majeure (MPR) et de réponse pathologique complète (pCR) par rapport au durvalumab seul, chez des patients atteints d'un CPNPC de stade I-IIIA résécable (Cascone, AACR 2022).

            Ceci soutient l'évaluation du blocage combiné de CD39 et PD-L1, avec IPH5201 et durvalumab, respectivement, qui peut hypothétiquement augmenter l'activité par rapport au durvalumab en monothérapie en modifiant l'équilibre de l'ATP et de l'adénosine dans le microenvironnement de la tumeur.

         2. Aperçu général et indications

            
            
            

            Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes, avec environ 234 030 nouveaux cas de cancer du poumon aux États-Unis en 2018, et reste la principale cause de décès liés au cancer dans le monde. Le CPNPC résécable au stade précoce est considéré comme une maladie potentiellement curable, et la norme de soins est la chirurgie seule ou la chirurgie avec chimiothérapie doublet adjuvante ou néoadjuvante à base de platine (NCCN 2022). Cependant, les patients ont des taux de survie à cinq ans allant d'environ 70 % pour le stade IA1 du CPNPC à 20 % pour le stade IIIA du CPNPC (Chansky, 2017).

            Récemment, le rôle de l'inhibition de PD-1/PD-L1 a été évalué pour le traitement du CPNPC résécable à un stade précoce en situation adjuvante et néoadjuvante, ce qui a permis d'améliorer les résultats et d'obtenir l'autorisation de la FDA (Nivolumab/Checkmate 816 et Pembrolizumab/KEYNOTE-671). Des données intermédiaires récentes de l'étude de Phase 3 AEGEAN (NCT03800134) ont montré que le durvalumab périopératoire (anti-PD-L1) associé à la chimiothérapie néoadjuvante a amélioré de manière significative le taux de réponse pathologique complète (pCR) (17. 2 % dans le groupe traité par durvalumab contre 4,3 % dans le groupe traité par CT) et la survie sans événement (EFS) (médiane non atteinte dans le groupe traité par durvalumab contre 25,9 mois dans le groupe traité par CT) chez des patients atteints d'un CPNPC résécable de stade IIA-IIIB[N2].

         3. Essais cliniques

            Phase 1 dans les tumeurs solides avancées

            Un essai clinique de Phase 1 (NCT04261075), sponsorisé par AstraZeneca, dont le premier patient a été traité en mars 2020, a évalué IPH5201, un anticorps monoclonal bloquant anti-CD39, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées. L'objectif de l'essai était d'évaluer IPH5201 en monothérapie et en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec ou sans oleclumab (anticorps monoclonal anti-CD73). L'étude de Phase 1, est un essai ouvert et multicentrique en escalade de dose, qui évaluait la sécurité, la tolérance, l'activité antitumorale, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que le potentiel immunogénique d'IPH5201 seul, ou en combinaison avec le traitement anti-PD-L1 d'AstraZeneca, durvalumab, avec ou sans son anticorps monoclonal anti-CD73, oleclumab.

            Cette étude est terminée et les résultats ont été présentés au congrès ESMO-IO 2022 (Imbimbo, Poster 188P, abstract 472). IPH5201 a été bien toléré lorsqu'il a été utilisé seul ou en association avec durvalumab jusqu'à une dose de 3000 mg Q3W. Le profil de sécurité était gérable, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étant les réactions liées à la perfusion et la fatigue; aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié au-delà de ceux observés avec durvalumab en monothérapie. Aucune dose maximale tolérée n'a été identifiée. La pharmacocinétique d'IPH5201 était non linéaire à ≤300 mg et linéaire à ≥1000 mg. Le profil pharmacodynamique, y compris l'inhibition de l'activité de CD39 dans les tumeurs des patients traités par IPH5201, était cohérent avec le mécanisme d'action proposé pour IPH5201.

            En ce qui concerne les résultats de l'activité clinique, 22/57 patients (38,6%) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse globale ; il n'y a pas eu de réponse partielle ou complète. Dans le sous-groupe traité par IPH5201 en monothérapie, 17/38 patients (44,7%) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse globale.

            
            
            

            Phase 2 MATISSE dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

            MATISSE est une étude de Phase 2 multicentrique à un seul bras (NCT05742607), sponsorisée par Innate Pharma, évaluant le traitement néoadjuvant et adjuvant avec IPH5201, un anticorps monoclonal bloquant anti-CD39, en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) et une chimiothérapie, chez des patients naïfs de traitement atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade précoce et résécable. Les objectifs principaux de l'étude sont d'évaluer l'activité antitumorale du traitement néoadjuvant sur la base de la réponse pathologique complète (pCR) et de la sécurité. Innate est responsable de la conduite de l'étude et partage les coûts de l'étude avec AstraZeneca. AstraZeneca fournit les médicaments de l'essai clinique.

            Le premier patient a été traité en juin 2023. En octobre 2023, Innate Pharma a présenté à la conférence ESMO un poster sur le design de l'étude MATISSE : "A Phase 2 multicenter, open label, non-randomized study of neoadjuvant and adjuvant treatment with IPH5201 and durvalumab in patients with resectable, early-stage (II to IIIA) non-small cell lung cancer (MATISSE)".

            L'essai clinique de Phase 2 MATISSE est en cours et le recrutement des patients se poursuit, suite à une analyse intermédiaire d'efficacité pré-planifiée portant sur 40 patients. Ces résultats intermédiaires d'IPH5201 ont été sélectionnés pour une présentation orale lors d'une des sessions plénières dédiées aux essais cliniques au congrès annuel de l'Association Américaine de la Recherche contre le Cancer (American Association for Cancer Research - AACR), le 21 avril 2026.

         4. Partenariat

         En octobre 2018, Innate Pharma et AstraZeneca ont démarré une collaboration de développement comprenant une option pour un co-développement et une co-commercialisation d'IPH5201. Après le traitement du premier patient le 9 mars 2020, AstraZeneca a versé un paiement d'étape de 5 millions de dollars à Innate conformément à l'accord de collaboration multi-termes de développement en oncologie d'Innate avec AstraZeneca d'octobre 2018. Innate a effectué un paiement d'étape de 2,7 millions d'euros à Orega Biotech SAS après traitement du premier patient de la Phase 1 conformément à l'accord de licence d'Innate avec Orega Biotech SAS (voir la section 5.4).

         En juin 2022, l'Accord d'Option de 2018 sur IPH5201 a été modifié. Innate a reçu un paiement d'étape de 5 millions de dollars de la part d'AstraZeneca à la signature de l'avenant et est responsable de la réalisation d'une nouvelle étude de Phase 2 multicentrique, ouverte et non randomisée, portant sur un traitement néoadjuvant et adjuvant avec IPH5201, durvalumab et chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) résécable et à un stade précoce. L'étude "MATISSE" a débuté et le traitement du premier patient est attendu. AstraZeneca et Innate partageront les coûts de l'étude et AstraZeneca fournira les médicaments de l'essai clinique. Innate a effectué un paiement d'étape de 0,6 millions d'euros à Orega Biotech SAS conformément à l'accord de licence exclusif d'Innate.

      2. IPH5301, un anticorps anti-CD73 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

         1. Mécanisme et Rationnel

            La Société développe IPH5301 (anti-CD73) comme thérapie anticancéreuse potentielle pour les patients atteints de maladies avancées ou métastatiques dans certaines tumeurs solides. IPH5301 est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement au CD73 (NT5E, ecto-5'-nucléotidase) humain membranaire et soluble et en inhibe l'activité.

         2. Essai clinique en cours

         En décembre 2021, un essai clinique indépendant de Phase 1 avec IPH5301 a été initié par 'Institut Paoli-Calmettes. CHANCES-IPC 2021-008 (NCT05143970) est une étude européenne de Phase 1, multicentrique, « First In Human », évaluant un anti-CD73, IPH5301 dans le cancer avancé et/ou métastatique. L'essai clinique est en cours.

      3. Plateforme ANKET®