Verve Therapeutics, Inc. a souligné les étapes clés prévues en 2022 et a annoncé de nouvelles données précliniques chez les primates non humains (PNH) sur des schémas posologiques potentiels supplémentaires pour ses programmes d'édition de base pour le traitement des indications de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (ASCVD). Le programme principal de Verves, VERVE-101, est conçu pour désactiver de façon permanente le gène PCSK9 dans le foie afin de réduire le taux de LDL-C à l'origine de la maladie. VERVE-101 est développé initialement pour le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), une maladie cardiaque génétique potentiellement mortelle. Les données précédemment rapportées sur les PNH ont démontré qu'une seule administration de VERVE-101 a conduit à une édition robuste et durable du gène PCSK9. Les principales étapes du programme prévues en 2022 sont les suivantes : Les soumissions d'une demande d'essai clinique (CTA) et d'un nouveau médicament de recherche (IND) au second semestre 2022, et Le premier patient HeFH traité dans un essai clinique de phase 1 au second semestre 2022. Le deuxième programme de Verve est conçu pour désactiver de façon permanente le gène ANGPTL3, un régulateur clé du métabolisme du cholestérol et des triglycérides. Verve prévoit de développer ce programme initialement pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) et de l'HeFH. Des données rapportées précédemment ont démontré qu'une administration unique de l'éditeur de base ciblant ANGPTL3 de Verve a entraîné une réduction puissante des niveaux de protéine ANGPTL3 dans le sang et du LDL-C dans un nouveau modèle NHP d'HoFH. Les principales étapes du programme prévues en 2022 comprennent : La sélection des candidats au développement au cours du second semestre de 2022, et le début des études d'habilitation IND au cours du second semestre de 2022. Compte tenu de la complexité des indications ASCVD, certains patients peuvent bénéficier d'une réduction supplémentaire des lipides après un traitement avec un seul agent. Verve a mené de multiples évaluations précliniques sur des PSN pour explorer le potentiel de re-dosage ou de dosage séquentiel de ses traitements d'édition de gènes. Afin d'évaluer la possibilité d'un dosage répété, Verve a mené une étude sur des PSN (n=4), dans laquelle 0,5 mg/kg d'un précurseur de VERVE-101 a été administré les jours 1, 30 et 60 d'une étude de 90 jours. La modification de la PCSK9 a été mesurée dans la biopsie du foie après chaque dose aux jours 14, 46 et 75, et dans la nécropsie du foie au jour 90. Verve a observé une augmentation de l'édition de PCSK9 au cours de l'étude, avec une moyenne de 29 % au jour 14, 36 % au jour 46, 53 % au jour 75 et 59 % au jour 90. Ces données suggèrent que de faibles doses répétées d'un éditeur de base de PCSK9 pourraient permettre d'atteindre un niveau élevé d'édition hépatique. Fait important, aucun signe de lésion hépatique n'a été observé après l'administration de l'une ou l'autre des doses, ce qui prouve la faible immunogénicité des LNP chez les PSN. Les patients présentant un taux de LDL-C très élevé ou une hyperlipidémie combinée avec un taux élevé de LDL-C et de triglycérides peuvent bénéficier de médicaments par édition de gènes qui ciblent deux voies lipidiques, telles que PCSK9 et ANGPTL3. Pour évaluer le potentiel de l'administration séquentielle, Verve a mené une étude de 90 jours sur des PNH (n=4), dans laquelle 1,0 mg/kg d'un précurseur de VERVE-101 a été administré le premier jour, suivi de l'administration de 1,0 mg/kg d'un éditeur de base ANGPTL3 le 30e jour. L'édition de PCSK9 a été mesurée par biopsie hépatique au jour 15, montrant une édition moyenne de 71%, et l'édition d'ANGPTL3 a été mesurée dans une seconde biopsie hépatique au jour 45, montrant une édition moyenne de 52%. Lors de l'autopsie du foie au jour 90, on a observé une édition moyenne de 69 % de PCSK9 et de 63 % d'ANGPTL3. Verve a surveillé les taux plasmatiques de PCSK9 et de protéine ANGPTL3 pendant l'étude et a observé une réduction supérieure à 90 % de la protéine PCSK9 plasmatique après la première dose et une réduction supérieure à 90 % de la protéine ANGPTL3 plasmatique après la deuxième dose, les deux réductions restant durables jusqu'à la fin de l'étude. Ces données suggèrent que l'administration séquentielle d'un éditeur de base PCSK9 suivi d'un éditeur de base ANGPTL3 peut être administrée pour modifier efficacement deux gènes qui contrôlent des voies lipidiques clés.