Verve Therapeutics, Inc. a présenté les données intermédiaires de l'essai clinique de phase 1b Heart-1 de VERVE-101 en cours lors des sessions scientifiques 2023 de l'American Heart Association (" AHA ") à Philadelphie, en Pennsylvanie, et lors d'une webdiffusion à l'intention des investisseurs après la présentation de l'AHA. VERVE-101 est un médicament expérimental d'édition de base in vivo conçu pour être un traitement unique qui inactive le gène PCSK9 dans le foie afin d'abaisser durablement le taux sanguin de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (?LDL-C ?). heart-1 est un essai clinique ouvert de phase 1b chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie (?ASCVD ?) et d'hypercholestérolémie incontrôlée.

L'essai est conçu pour évaluer la sécurité et la tolérabilité de VERVE-101, avec des analyses supplémentaires de la pharmacocinétique et des réductions pharmacodynamiques de la protéine PCSK9 et du LDL-C dans le sang. Des doses uniques de 0,1 mg/kg (n=3), 0,3 mg/kg (n=3), 0,45 mg/kg (n=3) et 0,6 mg/kg (n=1) de VERVE-101 ont été administrées par perfusion intraveineuse. Les données de sécurité initiales rapportées provenaient des dix patients recrutés à la date d'arrêt des données du 16 octobre 2023. Un patient ayant reçu une dose de 0,45 mg/kg n'avait pas atteint le 28e jour à la date de clôture des données et n'a pas été inclus dans l'analyse de l'efficacité.

Les patients inclus dans les analyses de sécurité et d'efficacité présentaient un taux élevé de maladie coronarienne. Neuf patients avaient déjà subi une revascularisation coronarienne par pontage aorto-coronarien ou par pose d'une endoprothèse coronarienne et quatre avaient déjà subi un infarctus du myocarde. Avec un taux moyen de LDL-C de 193 mg/dl, aucun des patients n'avait atteint l'objectif de LDL-C avec un traitement hypolipidémiant oral maximalement toléré.

Après une perfusion unique de VERVE-101, des réductions dose-dépendantes des mesures pharmacodynamiques des taux sanguins de protéine PCSK9 et du LDL-C, une mesure validée de l'efficacité clinique pour cette population de patients, ont été observées un mois après le traitement. Dans l'ensemble des données intermédiaires, six patients ont été traités à des doses sous-thérapeutiques (0,1 mg/kg et 0,3 mg/kg) et trois patients ont été traités à des doses potentiellement thérapeutiques (0,45 mg/kg et 0,6 mg/kg). Les deux patients traités avec 0,45 mg/kg de VERVE-101 ont présenté une réduction moyenne dans le temps de la protéine PCSK9 dans le sang de 59% et 84% et une réduction moyenne dans le temps du LDL-C de 39% et 48%.

Le patient traité avec 0,6 mg/kg de VERVE-101 a présenté une réduction moyenne dans le temps de la protéine PCSK9 dans le sang de 47 % et une réduction moyenne dans le temps du LDL-C de 55 %. Chez cet unique participant de la cohorte ayant reçu la dose la plus élevée, la réduction de 55 % du LDL-C s'est maintenue jusqu'à 180 jours, avec un suivi continu. Les réductions de la protéine PCSK9 dans le sang et du LDL-C ont été quantifiées en pourcentage de changement par rapport à la ligne de base, en utilisant la moyenne pondérée dans le temps du 28e jour jusqu'au dernier suivi disponible.

Le profil de sécurité observé dans l'essai clinique heart-1 soutient la poursuite du développement de VERVE-101, et les effets indésirables étaient cohérents avec la population de patients ASCVD sévères et avancés recrutés. VERVE-101 a été bien toléré dans les deux cohortes de doses inférieures, aucun événement indésirable lié au traitement n'ayant été observé. Dans les deux cohortes de doses plus élevées, des effets indésirables liés au traitement ont été observés, notamment des réactions transitoires, légères ou modérées à la perfusion et des augmentations transitoires et asymptomatiques des transaminases hépatiques avec des taux moyens de bilirubine inférieurs à la limite supérieure de la normale.

L'augmentation des transaminases hépatiques chez le patient ayant reçu la dose de 0,6 mg/kg a été classée comme un événement de grade 3. Toutes les réactions à la perfusion et les élévations des transaminases hépatiques se sont résolues sans séquelles cliniques. Deux patients ont présenté des événements indésirables graves, qui étaient tous des événements cardiovasculaires dans le contexte d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente grave.

Un patient ayant reçu la dose de 0,3 mg/kg a subi un arrêt cardiaque fatal environ cinq semaines après le traitement en raison d'une cardiopathie ischémique sous-jacente. L'investigateur et le comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité ("DSMB") ont déterminé que cet arrêt cardiaque n'était pas lié au traitement. Un patient de la cohorte 0,45 mg/kg a subi un infarctus du myocarde (grade 3) le jour suivant le traitement. L'événement a été considéré comme potentiellement lié au traitement en raison de la proximité de l'administration.

L'événement s'est produit dans le contexte de symptômes de douleurs thoraciques instables avant l'administration du médicament, qui n'ont pas été signalés aux investigateurs. La coronarographie effectuée après l'événement a révélé une maladie coronarienne équivalente à la principale gauche critique. Le même patient a également présenté une tachycardie ventriculaire non soutenue (grade 2) plus de quatre semaines après l'administration du médicament, dont il a été établi qu'elle n'était pas liée au traitement.

Tous les événements liés à la sécurité ont été examinés par le DSMB indépendant qui a recommandé la poursuite de l'essai sans qu'aucune modification du protocole ne soit nécessaire. L'essai heart-1 recrute des patients dans les cohortes 0,45 mg/kg et 0,6 mg/kg au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande. Avec l'approbation récente de la demande de nouveau médicament de recherche par la FDA pour VERVE-101, la société prévoit d'activer et d'ouvrir des sites aux États-Unis.

En 2024, la Société prévoit de sélectionner une dose unique dans la phase d'escalade de dose, de lancer une cohorte d'expansion et de terminer cette cohorte d'expansion de l'essai cœur-1. Au cours du premier semestre 2024, la Société prévoit de lancer un essai clinique de phase 1 de VERVE-102, sous réserve de l'obtention des autorisations réglementaires. VERVE-102 est un médicament d'édition de base in vivo qui vise à inactiver le gène PCSK9 de la même manière que VERVE-101.

VERVE-101 et VERVE-102 partagent un ARN guide identique ciblant PCSK9 ainsi qu'un ARN messager similaire exprimant un éditeur de base adénine ; cependant, VERVE-102 est délivré en utilisant la technologie propriétaire GalNAc-LNP de la Société. Dans une étude préclinique de VERVE-102 chez des primates non humains, une réduction moyenne durable du LDL-C de 62% a été maintenue jusqu'à six mois après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg (n=4). Une fois l'essai heart-1 et l'essai VERVE-102 terminés, la société prévoit de lancer un essai clinique de phase 2 randomisé, contrôlé par placebo, portant sur VERVE-101 ou VERVE-102 en 2025.