Saniona a annoncé la sélection de son composé principal, le modulateur allostérique négatif GABAA a5 (NAM), SAN2465, en tant que candidat clinique pour le traitement du trouble dépressif majeur. Cette décision fait suite aux résultats encourageants obtenus dans un modèle de rongeur, en particulier le modèle de dépression par stress chronique léger. Le SAN2465 a démontré une inversion rapide et durable des symptômes de type dépressif induits par le stress chronique, y compris l'anhédonie, l'anxiété et les troubles cognitifs.

Cela positionne SAN2465 comme une approche innovante et à action rapide pour traiter le trouble dépressif majeur et ses comorbidités associées. Découvert à l'origine dans le cadre d'une collaboration avec Boehringer Ingelheim pour le traitement de la schizophrénie, le SAN2465 est un modulateur allostérique négatif très puissant et sélectif du GABAA a5. Saniona détient les droits mondiaux exclusifs du programme après la fin de la collaboration avec Boehringer-Ingelheim en novembre 2020.

SAN2465 est maintenant prêt pour le développement préclinique en tant qu'antidépresseur à action rapide en vue d'une collaboration avec un partenaire. SAN2465 a été rigoureusement testé dans le modèle de stress chronique léger de la dépression dans le laboratoire du professeur Mariusz Papp, Institut Maj de pharmacologie, Académie polonaise des sciences, Cracovie, Pologne. Le modèle de stress chronique léger est largement reconnu comme le modèle animal le plus valide de la dépression avec un potentiel de transposition à la maladie humaine.

Les résultats indiquent qu'un traitement oral unique de SAN2465, administré 24 et 48 heures avant le test, a efficacement inversé les symptômes de type dépressif, tels qu'évalués par la réduction de la consommation de saccharose induite par le stress. En outre, le SAN2465 a inversé les comportements de type anxiogène et les déficiences cognitives induites par le stress après un traitement oral unique administré 48 heures et 72 heures avant le test, respectivement. Il est important de noter que l'apparition et la robustesse de l'effet sont comparables à celles de la kétamine, un antagoniste NMDA, ce qui suggère un nouveau mécanisme d'action potentiel avec un profil d'effets secondaires différencié.

L'effet antidépresseur rapide de l'eskétamine proviendrait de changements neuroplastiques rapides dans les cascades de signalisation moléculaire dans les régions cérébrales concernées. Des changements similaires ont été observés par la modulation allostérique négative pharmacologique des récepteurs GABAA a5 dans des études sur les rongeurs, ce qui suggère que ce mécanisme pourrait avoir un effet antidépresseur rapide comparable chez l'homme. Il est important de noter que, contrairement au blocage des récepteurs NMDA par l'eskétamine, la modulation négative des récepteurs GABAA a5 ne devrait pas entraîner d'effets indésirables significatifs, car l'expression de ces récepteurs est plus localisée et principalement limitée aux zones limbiques.

L'utilisation de l'eskétamine est limitée par un programme de stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS).