Pfizer Inc. et Astellas Pharma Inc. ont annoncé que le 15 décembre 2023, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv, un conjugué anticorps-médicament [ADC]) avec KEYTRUDA (pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1) pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique (la/mUC). Cette association est la première à être approuvée pour offrir une alternative à la chimiothérapie contenant du platine, la norme de soins actuelle dans le traitement de première ligne du cancer de l'urothélium. L'autorisation est basée sur les résultats de l'essai clinique de phase 3 EV-302 (également connu sous le nom de KEYNOTE-A39), qui a démontré que l'association a presque doublé la survie globale médiane (OS) et la survie médiane sans progression (PFS) chez les patients atteints d'un la/mUC non traité précédemment, par rapport à une chimiothérapie contenant du platine.

Les résultats d'EV-302 ont été présentés au congrès 2023 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). L'étude EV-302 sert également d'essai de confirmation pour l'autorisation accélérée aux États-Unis de cette combinaison pour les patients adultes atteints de la/mUC qui ne sont pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie contenant du cisplatine (autorisation en avril 2023) et élargit l'indication étiquetée pour inclure les patients éligibles pour recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine. L'étude EV-302 sert également de base à des soumissions globales.

L'étude EV-302 a atteint son double critère d'évaluation principal, à savoir la SG et la SSP, par rapport à une chimiothérapie à base de platine. Le traitement par l'association a permis d'obtenir une SG médiane de 31,5 mois (IC à 95 % : 25,4-NR) contre 16,1 mois (IC à 95 % : 13,9-18,3) avec la chimiothérapie, ce qui représente une réduction de 53 % du risque de décès (Hazard Ratio [HR]=0,47 ; Intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0.38-0.58 ; P < 0.00001). La SSP médiane de 12,5 mois (IC à 95 % : 10,4-16,6) avec l'association par rapport à 6,3 mois (IC à 95 % : 6,2-6,5) avec la chimiothérapie représente une réduction de 55 % du risque de progression du cancer ou de décès (HR=0,45 ; IC à 95 % : (0,38-0,54) ; P < 0,00001).

Des résultats cohérents en termes de SG et de SSP ont été observés dans des sous-groupes prédéfinis, notamment en ce qui concerne l'éligibilité au cisplatine et le niveau d'expression de PD-L1. Les sous-groupes éligibles et inéligibles au cisplatine (n=244 et 198, respectivement) ont vu leur risque de décès réduit de 47% et 57%, et leur risque de progression ou de décès réduit de 52% et 57%, respectivement. Les sous-groupes PD-L1 et forte expression PD-L1 (n=184 et 254, respectivement) ont vu leur risque de décès réduit de 56% et 51%, et leur risque de progression ou de décès réduit de 50% et 58%, respectivement.

Les effets indésirables les plus fréquents (= 20 %), y compris les anomalies de laboratoire, liés au traitement par enfortumab vedotin et pembrolizumab étaient les suivants : augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la créatinine, éruption cutanée, augmentation du glucose, neuropathie périphérique, augmentation de la lipase, diminution des lymphocytes, augmentation de l'alanine aminotransférase, diminution de l'hémoglobine, fatigue, augmentation de l'hémoglobine, diminution de l'hémoglobine, fatigue, diminution du sodium, diminution du phosphate, diminution de l'albumine, prurit, diarrhée, alopécie, diminution du poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'urate, diminution des neutrophiles, diminution du potassium, sécheresse oculaire, nausées, constipation, augmentation du potassium, dysgueusie, infection des voies urinaires et diminution des plaquettes. Les résultats de sécurité dans EV-302 sont cohérents avec ceux précédemment rapportés avec cette combinaison dans EV-103 chez des patients non éligibles au cisplatine et atteints de la/mUC. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.

L'étude EV-302 est une étude de phase 3 ouverte, randomisée et contrôlée, évaluant l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients atteints de la/mUC non encore traités. L'étude a recruté 886 patients atteints de la/mUC non traités précédemment et éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine ou du carboplatine, quel que soit leur statut PD-L1. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'enfortumab vedotin en association avec du pembrolizumab, soit une chimiothérapie.

Les deux critères d'évaluation primaires de cet essai sont la SG et la SSP selon RECIST v1.1 par examen central indépendant en aveugle (BICR). Les critères d'évaluation secondaires sélectionnés comprennent le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR) selon RECIST v1.1 par BICR, ainsi que la sécurité. L'étude EV-302 (NCT04223856) est une étude de phase 3 ouverte, randomisée et contrôlée, évaluant l'impact du traitement par enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique (la/mUC) non précédemment traité et éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine ou du carboplatine, quel que soit leur statut PD-L1.

L'étude EV-103 (NCT03288545) est une étude de phase 1b/2 multicentrique, ouverte et à cohortes multiples, qui étudie l'enfortumab vedotin seul ou en association avec le pembrolizumab et/ou la chimiothérapie en première ou deuxième intention chez les patients atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique et chez les patients atteints d'un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (MIBC). L'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab fait l'objet d'un vaste programme de recherche dans plusieurs stades du cancer urothélial, dont deux essais cliniques de phase 3 dans le MIBC (EV-304 (NCT04700124, également connu sous le nom de KEYNOTE-B15) et EV-303 (NCT03924895, également connu sous le nom de KEYNOTE-905)). L'utilisation de l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab dans la MIBC n'a pas été prouvée sûre ou efficace.

L'étude EV-202 (NCT04225117) est une étude de phase 2 multicentrique, ouverte, à cohortes multiples, en cours, qui étudie l'enfortumab vedotin seul chez des patients atteints de tumeurs solides avancées précédemment traitées. Cette étude comporte également une cohorte qui étudie l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent/métastatique, non traité précédemment. PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv) est un conjugué anticorps-médicament (ADC), premier de sa catégorie, dirigé contre la Nectine-4, une protéine située à la surface des cellules et fortement exprimée dans le cancer de la vessie.

Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse du PADCEV est due à sa liaison aux cellules exprimant la Nectin-4, suivie de l'internalisation et de la libération de l'agent antitumoral monométhyl auristatine E (MMAE) dans la cellule, ce qui entraîne l'arrêt de la reproduction de la cellule (arrêt du cycle cellulaire) et la mort programmée de la cellule (apoptose).