Antisense Therapeutics Limited a rapporté les premières données fonctionnelles musculaires positives d'une étude animale sur la DMD mdx évaluant l'utilisation de l'association d'un antisens (ASO) à CD49d avec un médicament de restauration du saut d'exon de la dystrophine. L'utilisation de cette combinaison a permis d'améliorer la force maximale spécifique du muscle extensor digitorum longus (EDL), un muscle de la partie inférieure de la jambe, et la force musculaire excentrique restante après une lésion induite de l'EDL. Ces données fonctionnelles soutiennent l'utilisation potentielle de l'ATL1102 en association avec des médicaments de restauration de la dystrophine pour améliorer les résultats thérapeutiques chez les patients atteints de DMD.

Dans le cadre de l'accord de recherche collaborative avec le Murdoch Children's Research Institute's (MCRI), six groupes de souris mdx DMD (n=8 par groupe) ont été traités pendant 6 semaines avec un oligonucléotide antisens à CD49d (équivalent de l'ATL1102 chez la souris), ou des oligonucléotides de contrôle dépareillés ou des traitements salins, ou le médicament de restauration de la dystrophine à saut d'exon morpholino seul et en combinaison. La physiologie musculaire de l'EDL a été évaluée pour les paramètres de force, y compris la force maximale spécifique et la baisse de la force après 1 à 10 contractions excentriques (allongement) impliquant chacune un dommage musculaire induit par l'étirement du muscle de 10%. L'EDL est l'un des 4 muscles de l'avant de la jambe inférieure dont la fonction est d'inverser le pied au niveau de la cheville.

Un autre de ces muscles est le tibialis anterior (TA) sur lequel l'ASO to CD49d a précédemment rapporté un bénéfice dans la réduction des dommages musculaires excentriques chez les souris mdx. La combinaison ASO to CD49d et saut d'exon morpholino a amélioré la force maximale spécifique (la force maximale corrigée en fonction de la taille/masse et de la section transversale du muscle TA) et la force musculaire excentrique restante après une seule et 10 contractions d'allongement répétées avec des effets statistiquement significatifs par rapport au contrôle salin. Cette combinaison après les 10 contractions d'allongement répétées, a également montré un effet significatif (P < 0,001) par rapport au médicament de saut d'exon utilisé seul et au médicament de saut d'exon utilisé avec l'oligo témoin.

En outre, l'ASO à CD49d a montré un effet significatif par rapport à la solution saline et à l'oligo témoin. Le médicament morpholino à saut d'exon a montré un effet significatif par rapport à la solution saline témoin. Une demande de brevet provisoire intitulée "Combinaison de compositions et de méthodes pour le traitement de la dystrophie musculaire" doit être déposée pour couvrir l'utilisation de la combinaison de l'ASO à CD49d et du médicament à saut d'exon morpholino afin de chercher à protéger la combinaison de l'ATL1102 avec les médicaments de restauration de la dystrophine/à saut d'exon jusqu'en 2044, bien au-delà de la durée de vie du brevet des médicaments de restauration de la dystrophine enregistrés.

Notamment, les médicaments de restauration de la dystrophine n'ont pas encore démontré, dans des études cliniques contrôlées, un ralentissement de la perte de mobilité au-delà de l'utilisation de corticostéroïdes, ce qui souligne le besoin clinique d'une approche thérapeutique plus efficace. Des investigations supplémentaires sont en cours dans l'étude d'association sur la souris mdx afin de déterminer les mécanismes possibles par lesquels l'approche d'association apporte les bénéfices fonctionnels observés. Des échantillons d'ARN et de protéines musculaires ont été isolés du muscle quadriceps des souris mdx pour analyser les niveaux de dystrophine dans le muscle afin de déterminer si des niveaux plus élevés sont observés avec l'utilisation de l'association qu'avec l'agent de restauration de la dystrophine seul. Les marqueurs cellulaires de l'inflammation et de la fibrose, y compris ceux observés dans l'étude de phase II de l'ATL1102 DMD, seront également évalués afin d'élucider les mécanismes potentiels qui pourraient être impliqués.

Les résultats de cette analyse sont attendus avant la fin du premier trimestre de l'année en cours 2023.