Antisense Therapeutics Limited a annoncé les résultats d'une première étude de l'antisense à CD49d dans un modèle de souris de dystrophie musculaire des ceintures R2. La LGMDR2 est une maladie musculaire génétique rare causée par des mutations du gène de la dysferline qui entraînent une réduction significative ou l'absence des niveaux de protéine de la dysferline dans les fibres musculaires. La perte de dysferline se produit aussi bien chez les mâles que chez les femelles et la maladie est appelée dysferlinopathie ou LGMDR2. La LGMDR2 se caractérise par une inflammation musculaire, une fibrose, une adiposité sur le site
et une faiblesse progressive des muscles proximaux de la hanche et de l'épaule, avec une perte de la déambulation et de la fonction des membres supérieurs à l'âge adulte. LGMDR2 touche 1 personne sur 125 000. Il n'existe aucun agent modificateur de la maladie en développement avancé et aucun traitement ne s'est avéré bénéfique pour ralentir la progression de la maladie. Cette première étude de l'antisens à CD49d dans le modèle de souris LGMDR2 a été entreprise en collaboration avec des experts en maladies musculaires génétiques du Murdoch Children's Research Institute de Melbourne et de la Jain Foundation aux États-Unis. Dans l'étude, des souris Bla/J ont été traitées avec un oligonucléotide antisens de CD49d à trois niveaux de dose une fois par semaine pendant six semaines, avec un oligonucléotide témoin négatif correspondant aux mêmes niveaux de dose. L'étude comprenait également des souris Bla/J non traitées et des souris saines comme témoins. Les résultats ont montré qu'à la faible dose de 5mg/kg/semaine d'ASO, les niveaux d'ARN des cellules T CD49d et CD8 et des cellules macrophages F4/80 dans le muscle quadriceps ont été significativement réduits de 42%, 86% et 70% respectivement, par rapport aux niveaux observés chez les souris ayant reçu la dose de 5mg/kg/semaine
de l'oligonucléotide témoin. Une réduction significative de l'ARN CD8 par rapport au contrôle Bla/J non traité a également été observée. Notamment, dans le muscle quadriceps des souris témoins non traitées femelles, il y avait 2,5 fois plus d'ARN F4/80 que chez les souris mâles. Le F4/80 est un marqueur des macrophages qui sont des cellules immunitaires clés impliquées dans la maladie et l'augmentation de ces cellules est le signe d'une maladie plus active chez les souris femelles. Le traitement par ASO chez les souris femelles a permis une réduction significative de l'ARNm des cellules F4/80 et CD8 dans le muscle quadriceps. Chez ces mêmes souris femelles, une tendance à
réduction de 38 % de l'ARN des CD49d a été observée par rapport aux Bla/J non traités dans un autre muscle proximal appelé le Psoas. Compte tenu de ces observations, la prochaine étude sera menée chez les souris femelles, comme convenu avec les experts de la Fondation Jain. Les résultats de cette première étude du potentiel d'un médicament antisens à CD49d dans le modèle de souris Bla/J déficiente en dysferline ont montré que l'utilisation d'une faible dose du médicament réduit l'ARN de la cible et des cellules immunitaires clés dans le muscle. Les résultats soutiennent les plans de la société d'aller de l'avant avec la deuxième phase du programme avec une étude de suivi dans le même modèle de souris pour tester le potentiel de la faible dose pour réduire les niveaux adipeux (graisse), la perte musculaire et les dommages. La deuxième étude est prévue pour le 3Q/4QCY22 et conçue pour se dérouler sur quatre mois, les résultats devant suivre peu après. L'utilisation de l'ATL1102 comme traitement de la dysferlinopathie est couverte par la demande de brevet PCTAU2020/050445 d'ANP visant à modifier la performance musculaire en réduisant l'adiposité musculaire. La demande provisoire 2021903024, déposée récemment, revendique également l'utilisation de l'ATL1102 pour réduire la thrombospondine-1 qui serait bénéfique dans le traitement de la maladie. Les données des études sur les souris Bla/J peuvent être utilisées pour soutenir la poursuite de ces revendications et le dépôt d'une nouvelle demande de brevet.