Nurix Therapeutics, Inc. a annoncé la publication d'un manuscrit dans la revue Science intitulé : " Kinase Impaired BTK Mutations Are Susceptible to Clinical Stage BTK and IKZF1/3 Degrader NX-2127 " (Les mutations BTK altérées par la kinase sont sensibles au dégradeur de BTK et d'IKZF1/3 au stade clinique). Cet article élucide une fonction d'échafaudage oncogène de BTK non appréciée jusqu'à présent, responsable de la résistance clinique aux inhibiteurs enzymatiques, et montre que le NX-2127, un puissant dégradeur de protéines ciblé ayant une activité différenciée contre BTK et IKZF1/3, peut vaincre cette résistance dans un large éventail de mutations acquises. L'article décrit des études conçues pour étudier et caractériser les mutations BTK acquises qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de BTK couramment utilisés dans le traitement des tumeurs malignes à cellules B. Les recherches ont permis d'identifier une nouvelle classe de kinases qui se sont révélées résistantes aux inhibiteurs de BTK.

La recherche a identifié une nouvelle classe de mutants altérés par la kinase qui rendent BTK inactive enzymatiquement et a révélé que ces mutations créent de nouvelles interactions protéine-protéine qui peuvent propager la signalisation biochimique par un processus connu sous le nom d'échafaudage, une fonction non enzymatique de la protéine BTK qui soutient la signalisation du récepteur des cellules B (BCR) et promeut la croissance des cellules B malignes. Fait important, les auteurs rapportent des données démontrant une dégradation protéasomique efficace de la BTK dans le sang de tous les patients traités au NX-2127 et atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), ce qui entraîne une réduction de l'activité enzymatique de la BTK et une suppression de la signalisation du BCR, quel que soit le statut mutationnel. Ces travaux ont été menés par Nurix en collaboration avec des scientifiques et des cliniciens de plusieurs grands centres de recherche sur le cancer, notamment le Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Miller School of Medicine de l'Université de Miami et le Sloan Kettering Institute du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Un manuscrit d'annotation de médicaments publié simultanément dans The Journal of Medicinal Chemistry et intitulé "Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton?s Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies ? Le rapport de la Commission européenne fait état de données détaillant la découverte et l'optimisation du NX-2127, y compris la caractérisation de l'activité du NX-2127 dans des modèles tumoraux précliniques, la pharmacocinétique inter-espèces et l'innocuité in vitro, qui ont soutenu l'avancement de cette molécule dans les essais cliniques. Le NX-2127 est un nouveau médicament expérimental bifonctionnel, biodisponible par voie orale, qui dégrade les néosubstrats de BTK et de cereblon Ikaros (IKZF1) et Aiolos (IKZF3).

Le NX-2127 est actuellement évalué dans le cadre d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires. Le NX-5948 est une petite molécule expérimentale, biodisponible par voie orale, qui dégrade la BTK et qui, contrairement au NX-2127, a été conçue pour ne pas avoir d'activité immunomodulatrice de cereblon. Le NX-5948 est actuellement évalué dans le cadre d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires.