À l'âge de trois mois, on a diagnostiqué chez le bébé Ben Kutschke une amyotrophie spinale, une maladie héréditaire rare qui est la première cause génétique de mortalité infantile dans le monde. Les enfants sont trop faibles pour marcher, parler, avaler ou même respirer.

Aussi, lorsqu'en 2021, ses parents ont entendu parler du Zolgensma - une thérapie unique coûtant des millions de dollars qui promet de remplacer les gènes nécessaires au contrôle des muscles par l'organisme - ils ont nourri de grands espoirs.

Ils ont été déçus.

Après un traitement de 2,25 millions de dollars à l'âge de huit mois, Ben a pu tenir sa tête en l'air pendant quelques secondes - une étape importante, a déclaré sa mère Elizabeth Kutschke à l'agence Reuters. Mais il n'a pas réussi à se retourner ou à s'asseoir et, après quelques semaines, les médecins ont recommandé à la famille d'ajouter un autre médicament pour l'aider.

"J'ai commencé à m'inquiéter", a-t-elle déclaré depuis leur domicile de Berwyn, dans l'Illinois. "Son état ne s'aggravait pas, mais les progrès graduels que nous avions constatés ... ne se produisaient plus".

Ben fait partie d'un nombre croissant de patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) dont les médecins se tournent vers des médicaments supplémentaires en plus de la thérapie génique, ont déclaré à Reuters six neurologues américains de premier plan.

Leur expérience soulève des questions plus générales sur d'autres thérapies géniques très coûteuses qui arrivent sur le marché, parfois après des autorisations réglementaires accélérées, ont déclaré des experts en matière de prix des médicaments.

Le Zolgensma, lancé en 2019 par le groupe de santé suisse Novartis en tant que "remède potentiel" pour la SMA, était à l'époque le médicament le plus cher au monde.

Les thérapies géniques fonctionnent en remplaçant les gènes - le schéma directeur du corps pour son développement. Le gène délivré par Zolgensma ordonne à l'organisme de fabriquer une protéine vitale pour le contrôle des muscles.

Les autres thérapies de la SMA doivent être prises en continu, mais le prix du Zolgensma était justifié par l'espoir que cette approche révolutionnaire pourrait vaincre la maladie une fois pour toutes.

Le Zolgensma a été administré à plus de 3 000 enfants dans le monde, avec un chiffre d'affaires de 1,4 milliard de dollars en 2022, soit 91 % des ventes de thérapies géniques dans le monde, selon l'IQVIA Institute for Human Data Science. Aux États-Unis, où les coûts sont pris en charge par des programmes de santé publics tels que Medicaid ainsi que par des assurances privées, IQVIA a estimé que les ventes de Zolgensma s'élevaient à 434 millions de dollars l'année dernière.

Ce médicament a bien fonctionné pour de nombreuses personnes. Les données de Novartis présentées en mars montrent que, selon le moment du traitement, la plupart des patients ont pu avaler, respirer ou même marcher de manière autonome, a déclaré Sitra Tauscher-Wisniewski, vice-présidente de Novartis Gene Therapies. Certains sont capables de courir et de grimper.

Trois des six familles interrogées par Reuters dont les enfants ont reçu le Zolgensma ont déclaré qu'ils progressaient aussi bien qu'on l'espérait ; celle de Ben a été la seule à se tourner vers un autre traitement.

Mais les données de Novartis montrent également que près d'un tiers des enfants participant à une étude en cours ont reçu d'autres médicaments.

Si les thérapies géniques ne donnent pas les résultats escomptés, il deviendra plus difficile de justifier des prix qui, selon les chercheurs, sont déjà peu avantageux.

"L'idée que le Zolgensma va être un remède complet ... ne se concrétise pas d'après les données que nous avons observées au cours des quatre dernières années", a déclaré le Dr Roger Hajjar, directeur du Mass General Brigham Gene & Cell Therapy Institute.

"Après l'injection de Zolgensma, vous passez d'une maladie mortelle à un état plus chronique", a-t-il déclaré, ajoutant que de nombreux patients ne survivraient pas sans ce traitement.

Novartis a déclaré que le Zolgensma a été "transformateur", mais que le parcours de chaque enfant est unique et que les résultats peuvent varier. Novartis affirme que rien ne prouve que d'autres thérapies puissent aider. Notamment, elle a abandonné le terme "potentiellement curatif" - courant dans ses appels d'analystes en 2018 et 2019 - dans les descriptions de Zolgensma, le qualifiant plutôt de "traitement unique".

"Les gens ont encore des idées fausses sur Zolgensma", a déclaré Kutschke à Reuters. "C'est un traitement, pas un remède".

EN COURS DE DÉVELOPPEMENT

Le directeur général de Novartis, Vasant Narasimhan, a détaillé l'argument de la tarification lors d'un appel téléphonique en 2018 : "Les payeurs apprécient que lorsque vous proposez une thérapie potentiellement curative qui réduit les coûts de leur système de santé et permet aux gens de vivre, espérons-le, une vie plus normale, ils sont prêts à payer et ils en voient la valeur", a-t-il déclaré.

Cette stratégie de tarification à plusieurs millions de dollars n'est pas unique. Plus récemment, le prix de la première thérapie génique de l'hémophilie approuvée par la Food and Drug Administration américaine a été fixé par CSL Behring à 3,5 millions de dollars ; 26 autres thérapies géniques sont en phase finale de développement, selon IQVIA.

Les fabricants de médicaments affirment que les avantages à long terme en valent la peine. CSL a déclaré qu'elle était convaincue que son traitement pouvait générer des économies et a offert des remboursements partiels si les patients devaient recommencer à recevoir des injections de protéines de coagulation sanguine au cours des quatre premières années suivant la thérapie.

Novartis propose des paiements échelonnés, bien qu'elle ait déclaré que personne ne les avait acceptés aux États-Unis. Il existe également des plans qui lient le paiement à l'efficacité de la réponse du patient, mais Novartis a déclaré que les remboursements aux États-Unis dans le cadre de ces plans étaient rares.

Pour des raisons économiques liées au traitement d'un nombre relativement faible de patients, les fabricants doivent impérativement proposer un prix élevé.

"L'un des arguments est que vous économisez tous ces millions de dollars au bout du compte", a déclaré Stacie Dusetzina, professeur de politique de santé à l'école de médecine de l'université Vanderbilt de Nashville.

"Mais si vous découvrez plus tard qu'en fait, vous devez vous procurer la plupart de ces autres traitements, je pense que la question est de savoir si ce prix était vraiment juste au départ.

L'Institute for Clinical and Economic Review (ICER), un groupe de recherche sur le prix des médicaments, a déclaré que le prix maximum du Zolgensma devrait être de 900 000 dollars, soit moins de la moitié de son coût actuel.

Les deux autres traitements disponibles pour la SMA ne sont pas non plus bon marché.

Le Spinraza de Biogen, injecté dans la colonne vertébrale, a un prix de liste aux États-Unis de 800 000 dollars la première année, suivi de doses d'entretien à 400 000 dollars par an. Evrysdi de Roche, une solution orale, coûte de 100 000 à 340 000 dollars par an, en fonction du poids du patient.

Biogen et Roche ont tous deux déclaré que les études portant sur leurs médicaments en tant que traitements pour les patients qui ne répondent pas suffisamment au Zolgensma ont été encourageantes jusqu'à présent. Maha Radhakrishnan, médecin en chef de Biogen, a déclaré qu'un deuxième médicament pourrait encore apporter une valeur ajoutée étant donné le coût élevé des soins apportés aux patients gravement handicapés.

Le fait que certains enfants doivent être traités avec d'autres médicaments coûteux après le Zolgensma montre que la thérapie génique représente "une valeur médiocre", a déclaré Steven Pearson, président de l'ICER.

C'est un casse-tête pour les caisses d'assurance maladie, qui couvrent généralement l'intégralité du coût du Zolgensma : Il n'est pas encore clair comment gérer un plan de paiement au fil du temps, et cela nécessiterait plus de données réelles sur la façon dont les patients réagissent, a déclaré Sree Chaguturu, médecin en chef chez CVS Health, qui possède l'assureur de santé Aetna.

"Combien de temps devez-vous réellement surveiller et suivre ces patients ?", a-t-il déclaré, notant que les Américains changent souvent de régime d'assurance.

"DES RÉSULTATS ÉTONNANTS

De nombreux parents d'enfants atteints de SMA estiment que Zolgensma en vaut la peine.

Amanda Cook, 32 ans, comptable à Lebanon, en Virginie, savait déjà, lorsqu'elle a donné naissance à son fils Weston en 2021, qu'il était atteint de la SMA : cette maladie avait entraîné la mort de son frère aîné, Jackson, à l'âge de 7 mois.

Weston présentait une anomalie dans le gène qui produit une protéine essentielle au fonctionnement des cellules qui font bouger les muscles. L'absence de cette protéine, connue sous le nom de SMN (survival motor neuron), est à l'origine de la SMA, qui touche moins de 300 bébés par an aux États-Unis.

Mais il a eu Zolgensma à l'âge de 11 jours et "est en avance sur tout, honnêtement", a déclaré Cook.

Toutes les thérapies ont été arrêtées et il "se porte à merveille comme un vrai enfant de 2 ans".

Le traitement fonctionne mieux lorsqu'il est administré le plus tôt possible après la naissance - certains patients peuvent commencer à souffrir de dégénérescence avant la naissance - et Ben Kutschke était un retardataire relatif.

Ses parents ont constaté qu'il avait des problèmes à l'âge d'un mois environ. Le lait maternisé coulait des coins de sa bouche. Il ne pouvait pas tenir une tétine ; son médecin leur a suggéré d'essayer différentes tailles, mais il est devenu évident que son état était grave lorsqu'Elizabeth a entendu un liquide glisser le long de sa trachée.

Il s'est avéré que Ben était atteint, comme environ 60 % des cas, de la forme la plus grave de la SMA, qui entraîne souvent la paralysie et la mort avant l'âge de deux ans.

"Plus les nerfs sont précoces et bien préservés, plus vous avez de chances de réussir", a déclaré le Dr Jerry Mendell, directeur du centre de thérapie génique du Nationwide Children's Hospital de Columbus, dans l'Ohio, et principal investigateur des essais de Zolgensma.

Le Zolgensma devient disponible pour les jeunes bébés à travers les États-Unis : La plupart des États procèdent à un dépistage chez les nouveau-nés et les assureurs maladie couvrent généralement le Zolgensma pour les enfants atteints de la forme la plus sévère de la maladie.

ANTIBIODIQUES

Mais même après le diagnostic, tous les enfants ne sont pas des candidats immédiats.

Zolgensma transmet le gène par l'intermédiaire d'un virus modifié. Ben avait déjà été exposé au virus dans la nature et avait développé des anticorps qui neutraliseraient les gènes de remplacement dans son corps.

Le Dr Russell Butterfield, neurologue pédiatrique à l'université de l'Utah et à l'hôpital primaire pour enfants Intermountain, a déclaré qu'il n'était "pas si rare" que les bébés aient des anticorps dirigés contre le vecteur. Il estime que l'incidence est de l'ordre de 15 à 20 %.

Les bébés peuvent également ne pas être éligibles en raison de problèmes tels que des troubles hépatiques - l'étiquette du Zolgensma avertit qu'il peut les provoquer. L'année dernière, deux enfants en Russie et au Kazakhstan sont morts d'une insuffisance hépatique aiguë plusieurs semaines après avoir reçu le vaccin.

Ben a d'abord été traité avec Evrysdi, qui vise à augmenter directement les niveaux de SMN. Il a fallu des mois pour que son taux d'anticorps baisse au point qu'il puisse commencer à prendre du Zolgensma.

"Lorsqu'ils ont annoncé que les anticorps avaient baissé, j'ai pleuré au téléphone", a déclaré Mme Kutschke.

Lorsqu'il a enfin reçu le Zolgensma, les mouvements des mains de Ben sont devenus plus fluides et il a pu lever la tête, "mais après ce grand bond en avant, les progrès ont semblé s'arrêter", a déclaré sa mère.

L'organisme développe des anticorps contre le virus utilisé, de sorte que chaque thérapie ne peut être administrée qu'une seule fois. Les médecins ont recommandé un troisième traitement, le Spinraza de Biogen.

"LA VRAIE VIE

Les données les plus récentes de Novartis, mises à jour en mars, montrent que cette situation n'est pas inhabituelle. L'étude a révélé que 24 des 81 enfants ayant reçu du Zolgensma en mai 2022 avaient été traités par la suite avec d'autres médicaments contre la SMA. Novartis a refusé de fournir des détails sur ces enfants.

"Il y a beaucoup de choses qui se produisent dans la vie réelle" et qui affectent l'utilité du traitement par Zolgensma, a déclaré Mendell. Pour les patients moins réactifs, Mendell a déclaré qu'il était raisonnable d'utiliser d'autres traitements.

Mais il peut être difficile d'obtenir une couverture d'assurance après le Zolgensma. Certains régimes d'assurance maladie excluent explicitement les thérapies complémentaires si l'enfant en a bénéficié, selon les politiques affichées sur leurs sites web.

Mme Kutschke a déclaré que sa compagnie d'assurance, UMR, qui fait partie du groupe UnitedHealth, a refusé de rembourser un autre médicament. Un porte-parole de UnitedHealth s'est refusé à tout commentaire.

Mme Kutschke a déclaré que l'UMR a estimé que Ben "devrait aller bien" après avoir reçu le Zolgensma - "ce qui est vraiment déchirant parce que nous pensions qu'il irait bien aussi".

Il a fallu près de six mois de démarches administratives et d'appels - soutenus par l'équipe médicale de Ben - avant que le paiement du Spinraza ne soit approuvé.

Depuis lors, Ben, qui se déplace désormais en fauteuil roulant à l'âge de 2 ans, a commencé à parler beaucoup plus. Il a soudain été capable de bouger le bas de son corps, a déclaré sa mère. (Reportage complémentaire d'Eric Cox à Chicago ; Rédaction : Caroline Humer et Sara Ledwith)