NeuBase Therapeutics, Inc. a annoncé un large éventail de données précliniques sur la sécurité et l'efficacité de son programme de développement Stealth Editors, qui démontrent la capacité de réaliser l'édition de gènes à l'aide d'un système non immunogène. Ces données précliniques ont fait l'objet d'une présentation orale du Dr Dani Stoltzfus, vice-président de la recherche chez NeuBase, intitulée "Nuclease-Free Gene Editing with Peptide Nucleic Acids : A New Class of In Vivo Gene Editors", lors de la réunion annuelle de l'ASGCT 2023. Ces données soutiennent une nouvelle approche d'édition de gènes in vivo qui permet de marquer un locus du génome porteur d'une mutation avec un simple composé synthétique et de recruter la propre machinerie de la cellule pour réparer la mutation.

Cette approche non immunogène de haute fidélité devrait proposer des avantages par rapport aux enzymes CRISPR/Cas bactériennes modifiées pour les applications d'édition de gènes in vivo du point de vue de la sécurité et de la durabilité de l'effet", a déclaré Dietrich A. Stephan, Ph.D., fondateur et directeur général de NeuBase. Édition ex vivo avec Stealth Editors - La société a étudié les capacités d'un nouveau système d'édition pour éditer efficacement des cellules humaines ex vivo. Le système d'édition est composé de deux réactifs synthétiques : un acide nucléique peptidique modifié et une molécule donneuse d'oligonucléotides.

Les cellules humaines ont été modifiées pour contenir un système rapporteur fluorométrique qui permet une lecture colorimétrique rapide et en temps utile de la correction d'une mutation par décalage de trame dans le génome. Les résultats des études ont montré une augmentation dose-dépendante de la correction de la mutation génétique basée sur l'expression de la protéine fluorescente nouvellement fonctionnelle par rapport à divers contrôles, mettant en évidence une augmentation titrable de l'efficacité avec laquelle les éditeurs Stealth peuvent engager le génome pour exploiter la propre machinerie de la cellule afin de corriger la mutation. La société a fait des progrès pour augmenter l'efficacité de l'édition au cours des derniers mois et pense que l'efficacité continuera à augmenter avec les améliorations techniques.

Ce système fluorométrique ex vivo est rapidement modifiable pour inclure toute cible d'édition de gènes d'intérêt et permettre un criblage rapide de diverses cibles afin d'identifier les résultats positifs, ce qui soutiendra à la fois le pipeline interne émergent de programmes thérapeutiques que la société prévoit d'annoncer plus tard dans l'année, ainsi que des partenariats de recherche potentiels. Profil non immunogène prouvé dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain (oPBMCso) - La société a démontré la nature furtive de sa solution d'édition avec des PBMC de plusieurs donneurs traités soit avec des immunostimulants connus, soit avec des éditeurs furtifs emballés dans une nanoparticule lipidique. Les résultats de cette étude montrent que les PBMCs traités avec un Stealth Editor n'ont pas eu d'impact sur la viabilité des cellules.

En outre, les cellules traitées par le Stealth Editor n'ont présenté aucune réponse immunitaire cellulaire par rapport au contrôle (PBS) pour les cinq cytokines mesurées, en juxtaposition directe avec les contrôles positifs, qui ont suscité une forte réponse cytokinique. La conclusion de ces données est que les Stealth Editors ne provoquent pas de réponses immunitaires innées dans le format encapsulé dans lequel ils seraient administrés par voie systémique, et la société estime qu'il s'agit là d'un élément important de différenciation de sa technologie lorsqu'elle sera utilisée pour l'édition de gènes in vivo. Délivré par une technologie d'administration non immunogène u En utilisant une technologie validée cliniquement, la société a généré des nanoparticules lipidiques (LNP) Stealth Editor dont le diamètre hydrodynamique est d'environ 70 nm et dont l'indice de polydispersité est < 0,1. En outre, le produit pharmaceutique de la société a un pH physiologiquement acceptable de 7,3 et une osmolalité de l'ordre de 300.

Ces données démontrent que NeuBase a relevé le défi de l'encapsulation des éditeurs Stealth et ouvrent la voie à des études in vivo.