Kymera Therapeutics, Inc. a annoncé qu'elle présentera des données précliniques sur le KT-253, un puissant et sélectif dégradeur hétérobifonctionnel de MDM2. Ces données seront présentées lors du congrès de l'Association européenne d'hématologie (EHA), qui se tiendra du 8 au 15 juin 2023 à Francfort, en Allemagne. KT-253 cible MDM2, le régulateur crucial du suppresseur de tumeur le plus courant, p53.

La protéine p53 reste intacte (type sauvage) dans près de 50 % des cancers, ce qui signifie qu'elle conserve sa capacité à moduler la croissance des cellules cancéreuses. Bien que des inhibiteurs de petites molécules (IPM) aient été développés pour stabiliser et augmenter l'expression de p53, on a constaté qu'ils induisaient une boucle de rétroaction qui augmente les niveaux de protéines MDM2, ce qui peut réprimer p53 et limiter leur efficacité. Dans les études précliniques, le KT-253 a montré sa capacité à surmonter la boucle de rétroaction MDM2 et à induire rapidement la mort des cellules cancéreuses avec de brèves expositions, ce qui offre la possibilité d'améliorer l'efficacité et le profil de sécurité.

De nouveaux résultats montrent qu'une seule dose élevée de KT-253 administrée par voie intraveineuse (IV) dans des modèles précliniques de leucémie lymphoblastique aiguë (RS4;11 ALL) et de leucémie myéloïde aiguë (MV4;11 AML) a entraîné une dégradation de >90% de MDM2 dans les tumeurs dans l'heure suivant l'administration, une forte augmentation de p53 et l'induction de l'apoptose dans les 8-24 premières heures, ainsi que des régressions tumorales soutenues. En revanche, des doses plus faibles de KT-253 administrées par voie IV plus fréquemment ou des doses répétées avec un SMI MDM2 oral n'ont entraîné qu'une activation relativement faible de la p53 et une induction de l'apoptose, ainsi qu'une modeste inhibition de la croissance tumorale. Ces résultats suggèrent qu'un régime d'administration IV pulsée de KT-253 peut potentiellement améliorer l'efficacité et le profil de sécurité par rapport aux MDM2 SMIs actuellement en clinique.