Kineta, Inc. a annoncé une mise à jour de son essai clinique de phase 1/2 VISTA-101 en cours évaluant le KVA12123 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Le KVA12123, la nouvelle immunothérapie bloquant VISTA de Kineta, a passé les quatre premiers niveaux de dose en monothérapie et la première cohorte en combinaison avec la thérapie anti-PD-1 de Merck, KEYTRUDA® ? (pembrolizumab) de Merck.

Le KVA12123 a été bien toléré, sans toxicité limitant la dose ni effets indésirables liés aux cytokines, quel que soit le niveau de dose. De plus, le KVA12123 a démontré une induction robuste et proportionnelle à la dose des biomarqueurs pro-inflammatoires nécessaires à une forte activité anti-tumorale, démontrant ainsi les effets ciblés du blocage de VISTA. Dans l'étude VISTA-101 (NCT05708950), 18 patients au total ont reçu le KVA12123.

15 patients atteints de tumeurs solides avancées ont été recrutés dans les quatre premières cohortes d'escalade de dose en monothérapie, où les sujets ont reçu 3, 10, 30 ou 100 mg de KVA12123 par perfusion intraveineuse (IV) toutes les deux semaines. De plus, 3 patients ont été recrutés dans la cohorte initiale d'association avec 30 mg de KVA12123 et 400 mg de pembrolizumab. Les objectifs principaux de l'étude de phase 1/2 sont d'évaluer la sécurité et la tolérabilité du KVA12123 et de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D).

Les patients recrutés dans l'étude ont été lourdement prétraités avec plusieurs lignes de traitement antérieures, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et l'immunothérapie. Environ la moitié des patients recrutés ont échoué à un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle. Le dosage des cohortes de 300 mg en monothérapie et de 100 mg en association avec le pembrolizumab a commencé.

Profil de sécurité : Dans les quatre premières cohortes en monothérapie et la cohorte initiale en association avec le pembrolizumab, le KVA12123 a été bien toléré à toutes les doses et aucun DLT n'a été observé. Au cours de la phase 1, l'étude surveille étroitement les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNFa qui sont associées au syndrome de libération de cytokines (CRS). Aucun signe d'induction de cytokines associées au SRC n'a été observé, quelle que soit la dose de KVA12123, dans les cohortes initiales.

Biomarqueurs : Le KVA12123 a démontré une induction proportionnelle à la dose de biomarqueurs pro-inflammatoires, notamment CXCL10, CCL2, CCL3 et CCL4, qui sont nécessaires à une forte activité antitumorale. Des augmentations constantes des monocytes non classiques anti-tumoraux, des cellules NK, des cellules T auxiliaires (CD4+) et cytotoxiques (CD8+) dans le sang ont également été observées. Ces cytokines et chimiokines pro-inflammatoires dérivées des cellules myéloïdes sont impliquées dans l'activation et le recrutement des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral.

Pharmacocinétique et occupation des récepteurs (RO) : Afin de guider la décision concernant la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), Kineta a mis au point un test exclusif pour évaluer l'occupation des récepteurs de VISTA sur les cellules immunitaires des patients participant à l'essai clinique. Le KVA12123 a atteint un RO VISTA supérieur à 90 % aux doses de 30 et 100 mg. De plus, les analyses pharmacocinétiques ont démontré une augmentation de l'exposition au médicament plus que proportionnelle à la dose pour toutes les doses évaluées, ce qui est cohérent avec l'élimination du médicament à médiation par la cible à des doses plus faibles.