Hepion Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des résultats préliminaires positifs de son essai clinique de phase 2 ALTITUDE-NASH récemment achevé. ALTITUDE-NASH a atteint son objectif principal en démontrant une amélioration de la fonction hépatique physiologique et a été bien toléré après quatre mois de traitement chez des sujets présentant une fibrose de stade 3 ou plus selon les critères AGILE 3+. Tous les autres critères d'évaluation secondaires ont également été atteints, y compris les réductions des biomarqueurs des lésions hépatiques, les transaminases alanine et aspartate ; et de multiples biomarqueurs associés à la fibrose, notamment le ProC3 (peptide C-terminal du procollagène 3), le PIIINP (peptide N-terminal du procollagène 3), le TIMP1 (inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase-1), l'acide hyaluronique et les scores de fibrose hépatique renforcée (ELF) (composite du PIIINP, du TIMP1 et de l'acide hyaluronique).

Ces observations s'appuient sur des résultats similaires obtenus lors d'un essai de phase 2a plus court, renforcent le mode d'action antifibrotique direct du rencofilstat et augmentent la confiance dans les réductions de la fibrose dans l'essai de biopsie appariée de phase 2b ASCEND-NASH actuellement en cours chez Hepion. Critère d'évaluation principal : Amélioration significative de quatre mesures de l'atteinte hépatique par rapport à la valeur de référence après quatre mois de traitement par 225 mg de Rencofilstat : Le test HepQuant SHUNT a été utilisé dans cette étude dans le cadre d'une exemption pour dispositif expérimental (IDE) délivrée par la Food and Drug Administration (oFDAo) des États-Unis. Le test SHUNT est un test peu invasif qui suit les changements dans le degré d'altération de la fonction hépatique et a été utilisé pour déterminer quatre mesures clés : HepQuant DSIo (Disease Severity Index), qui reflète principalement la fonction hépatocytaire ; SHUNT, qui reflète l'impact des changements micro-architecturaux, tels que la fibrose, sur le flux sanguin à travers le foie ; HepQuant HRo (Hepatic Reserve) ; et RISK ACE, qui reflète le risque annuel d'un patient de développer un résultat clinique défavorable.

Le rencofilstat a satisfait au critère d'évaluation principal et a abaissé le score DSI moyen à toutes les doses, le traitement par 225 mg de rencofilstat pendant 4 mois entraînant des diminutions statistiquement significatives du DSI (moyenne ? = -1,62 unité ; p < 0,05), du SHUNT% (moyenne ? = -2,8 % ; p < 0,05), du HR% (moyenne ?

= 3,9 % ; p < 0,01) et RISK ACE (moyenne ? = -1,2 événements pour 100 patients-années ; p < 0,001) par rapport aux valeurs initiales ; 61 % des sujets du groupe rencofilstat 225 mg ont présenté une amélioration du DSI de > 2,0 points (p < 0,05). Dans la recherche de HepQuant, les améliorations par rapport à la ligne de base, en particulier pour les scores DSI élevés qui diminuent de 2,0 points ou plus, sont associées à des réductions cliniquement significatives du risque de complications liées au foie, y compris les varices œsophagiennes et l'encéphalopathie.

Pour étudier le potentiel du rencofilstat chez les patients présentant la déficience fonctionnelle la plus avancée et le plus grand risque de progression de la maladie, une analyse a été menée sur les 34 sujets ayant un DSI>17 ou un SHUNT%>25, car la recherche indique que ces sujets présentent un risque élevé de complications hépatiques (tableau 2). Dans ce sous-groupe, indépendamment de la dose de rencofilstat, des diminutions statistiquement significatives au jour 120 par rapport à la ligne de base ont à nouveau été observées pour le score DSI (moyenne ? = -1,30 unités ; p < 0,05), SHUNT% (moyenne ?

= -3,4 % ; p < 0,01), HR % (moyenne ? = 2,9 % ; p < 0,05) et RISK ACE (moyenne ? = -1,6 événements pour 100 patients-années ; p < 0,01).

La forte réduction du SHUNT% suggère une atténuation des défauts micro-architecturaux, comme on s'y attend d'un agent antifibrotique, et suggère que le rencofilstat pourrait être plus efficace chez les patients présentant une insuffisance hépatique plus sévère. De multiples biomarqueurs liés à la fibrose ont été améliorés après quatre mois de traitement par le rencofilstat : ProC3, PIIINP, TIMP1 et acide hyaluronique. Les scores ELF ont également été améliorés par le rencofilstat.

Des réductions robustes des taux d'ALT et d'AST ont également été observées avec toutes les doses de rencofilstat, les réductions les plus importantes ayant été observées dans le bras de dosage 225 mg de rencofilstat. Des profils dose-réponse incrémentaux ont été observés pour la plupart des biomarqueurs et, dans tous les cas, les réductions les plus importantes par rapport à la ligne de base pour chacun des biomarqueurs ont été observées dans le groupe recevant 225 mg de rencofilstat. Des analyses supplémentaires ont été réalisées sur environ un tiers des sujets présentant un taux de base élevé de ProC3, qui évalue la formation de collagène de type III et indique à la fois la sévérité et l'activité de la maladie.

Le Pro-C3 étant une mesure du clivage du collagène au cours de la fibrinogenèse active, les sujets présentant des niveaux élevés de ProC3 représentent une population de la NASH avec une maladie plus active, et donc une population cible importante pour de nombreux médicaments candidats pour la NASH. Dans l'étude ALTITUDE-NASH, l'ampleur la plus importante des effets a été observée avec 225 mg de rencofilstat (tableau 4), et les dépendances à la dose les plus fréquentes ont été observées chez les sujets dont le taux initial de ProC3 était supérieur à 37,5 ng/ml (Roche, Elecsys). Le rencofilstat 225 mg, et souvent la dose 150 mg, a conduit à des améliorations plus importantes qu'avec le rencofilstat 75 mg pour tous les biomarqueurs de la NASH dans cette population à haut risque ainsi que dans l'ensemble de la population de l'étude.

Les critères primaires de sécurité et de tolérabilité ont été atteints sans qu'aucun événement indésirable grave ne soit attribué au rencofilstat : Sur les 70 sujets enrôlés dans l'étude, 67 ont terminé toutes les procédures de l'étude, y compris l'administration orale du rencofilstat pendant 120 jours avec une période de suivi de routine de 14 jours. Le rencofilstat a été bien toléré, sans qu'aucune tendance en matière d'événements indésirables ou de signaux de sécurité n'ait été identifiée. Aucun décès ou événement de décompensation hépatique n'a été enregistré au cours de l'essai, et un total de cinq événements indésirables graves (EIG) sont survenus, dont quatre non liés au médicament de l'étude (COVID-19, céphalées, fracture du péroné, BPCO) et un seul EIG (pancréatite aiguë biliaire) classé comme possiblement lié au médicament de l'étude chez un sujet chez qui un calcul pancréatique a été diagnostiqué comme étant la source probable de la pancréatite.

Les autres tests de sécurité, les électrocardiogrammes et les examens physiques n'ont pas révélé de signaux de sécurité ou de préoccupations au cours de l'étude. Conception et objectifs de l'étude : ALTITUDE-NASH a été conçue comme une étude de phase 2, multicentrique, randomisée et ouverte. Les sujets NASH F3 ont été identifiés par un score de dépistage AGILE 3+ de =0,53 ou par une biopsie historique obtenue dans les 6 mois précédents.

Le score AGILE 3+ est calculé à partir du score de fibrose FibroScan, des valeurs de laboratoire (AST, ALT, plaquettes) et des paramètres cliniques (âge, sexe, état diabétique). Les sujets ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement par rencofilstat, recevant soit 75 mg, 150 mg ou 225 mg de capsules de gélatine molle une fois par jour pendant une période de 4 mois. Le test HepQuant Shunt a été administré au début de l'étude, au 60ème jour et au 120ème jour de traitement, en plus des analyses de sérum pour les marqueurs de sécurité et d'efficacité à chaque visite de l'étude.

Les biopsies hépatiques de fin d'étude ou d'autres mesures des changements structurels de la matrice extracellulaire n'ont pas été réalisées en raison de la durée relativement courte du traitement.