Eisai Co., Ltd. et Biogen Inc. ont annoncé qu'Eisai a présenté de nouvelles données sur LEQEMBI® (lecanemab-irmb), une injection de 100 mg/mL pour utilisation intraveineuse (IV), lors du Late Breaking Symposium 4 ?Lecanemab for Early Alzheimer's Disease : Long-Term Outcomes, Predictive Biomarkers and Novel Subcutaneous Administration ? lors de la 16e conférence annuelle Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) qui s'est tenue à Boston, Massachusetts, États-Unis, du 24 au 27 octobre 2023. Données intermédiaires sur la formulation sous-cutanée ; sécurité et effets sur l'amyloïde cérébrale : L'administration sous-cutanée (SC) hebdomadaire a montré une élimination de la plaque amyloïde 14% plus importante que l'administration IV bihebdomadaire, comme le suggère une analyse préliminaire utilisant la TEP amyloïde après 6 mois de traitement.

La sous-étude SC, qui évalue la formulation SC dans le cadre d'une extension ouverte (OLE) de l'étude Clarity AD, comprenait 72 patients qui ont reçu LEQEMBI pour la première fois sous forme de formulation SC, et 322 patients qui ont reçu LEQEMBI par voie intraveineuse (IV) dans le cadre de l'étude principale Clarity AD, puis par voie SC dans le cadre de cette sous-étude. La réduction de l'amyloïde dans le cerveau par TEP amyloïde à 6 mois chez les patients nouvellement traités par voie SC par réduction centiloïde était de -40,3 ± 2,27 pour l'administration par voie SC par rapport à -35,4 ± 1,14 pour l'administration par voie IV. Pharmacocinétique SC (AUC) supérieure de 11 % à celle de l'administration IV : L'ASC de l'administration SC hebdomadaire est 11 % plus élevée que celle de la formulation IV bihebdomadaire.

L'IC à 90 % pour l'exposition au médicament pour la voie SC par rapport à la voie IV se situe dans les limites de bioéquivalence de 80 à 125 %. Ces données pourraient permettre à Eisai de sélectionner une dose permettant d'obtenir une ASC comparable à la dose IV.

Taux de réactions systémiques à l'injection plus faibles avec la voie SC qu'avec la voie IV : Les réactions systémiques à l'injection ou à la perfusion sont peu fréquentes et légères avec l'administration par voie SC et, en particulier, n'ont pas été observées chez les patients qui recevaient LEQEMBI pour la première fois sous la forme de la voie SC. Il y a eu un faible taux de réactions locales au point d'injection (8,1 %) chez les patients traités par voie sous-cutanée dans l'ensemble. La plupart de ces réactions étaient légères ou modérées et consistaient en une rougeur, une irritation ou un gonflement.

Aucune éruption cutanée ou autre réaction d'hypersensibilité n'a été signalée. Les taux d'ARIA de la formulation IV dans l'étude de base Clarity AD sont cohérents avec les taux chez les nouveaux patients LEQEMBI participant à la sous-étude SC dans Clarity AD OLE : L'incidence des ARIA-E avec SC était similaire à celle des IV. Les incidences d'ARIA-E, d'ARIA-H (microhémorragie cérébrale due à l'ARIA, hémorragie cérébrale et dépôt d'hémosidérine à la surface du cerveau) et d'ARIA-H seule (ARIA-H sans ARIA-E) avec la voie intraveineuse dans l'étude principale Clarity AD (n = 898) étaient respectivement de 12,6 %, 17,3 % et 8,9 %.

Chez les patients nouvellement traités dans la sous-étude SC de l'étude Clarity AD OLE (n = 72), les incidences d'ARIA-E, d'ARIA-H et d'ARIA-H seule étaient de 16,7 %, 22,2 % et 8,3 %, respectivement. Cependant, en raison de la taille de l'échantillon de patients nouvellement traités dans la sous-étude SC, aucune comparaison exacte ne peut être faite.1 D'après les études cliniques de phase II et III, la Cmax (exposition maximale) était le facteur prédictif le plus fort de l'incidence des ARIA-E après administration IV. Dans l'étude sur la voie sous-cutanée, l'exposition à l'état d'équilibre (AUCss) semble être un meilleur prédicteur des taux d'ARIA-E dans la voie sous-cutanée en raison d'un profil d'exposition relativement stable.

Eisai a l'intention de soumettre une demande de licence biologique (BLA) pour la formulation SC de LEQEMBI à la Food and Drug Administration américaine d'ici le 31 mars 2024. Dernières données de la sous-étude longitudinale Tau Pet, y compris une analyse post hoc des sous-populations Tau faible et intermédiaire + élevée dans l'étude de base Clarity AD de 18 mois : 76 % des patients n'ont montré aucun déclin et 60 % ont montré une amélioration clinique à 18 mois dans la population à faible taux de tau et à un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. L'étude Clarity AD comprenait une sous-étude facultative sur la TEP-Tau et utilisait la sonde TEP-Tau MK6240 pour identifier les patients présentant une faible accumulation de tau dans le cerveau, ce qui représente le stade précoce de la maladie d'Alzheimer.

La sous-population à faible accumulation de tau, qui se trouve aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer, est censée présenter une progression lente de la maladie. Dans cette sous-population, 76 % des patients du groupe LEQEMBI n'ont montré aucune détérioration et 60 % ont montré une amélioration clinique après 18 mois de traitement pour le critère d'évaluation principal, Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB), contre 55 % et 28 % des patients du groupe placebo, respectivement. Il est important de noter que dans ce sous-groupe de patients à faible risque, le traitement par LEQEMBI a également montré une réponse clinique cohérente sur plusieurs critères d'évaluation.

Dans cette population, le traitement par LEQEMBI a favorisé la cognition et la fonction à un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. Les résultats d'efficacité de la sous-étude Tau PET de l'étude Clarity AD, qui a observé la pathologie tau dans le cerveau par tau PET, étaient cohérents avec les résultats globaux de l'étude Clarity AD. La sous-étude TEP-Tau a montré que LEQEMBI ralentit le développement des enchevêtrements de tau au début de la MA ; la propagation de la tau dans le cerveau est une caractéristique de la progression de la maladie.

Dans la sous-étude Clarity AD Tau PET, le traitement par LEQEMBI a ralenti l'accumulation de protéines tau dans le lobe temporal (région de Braak précoce), où l'accumulation de tau a été observée au stade précoce de la MA. Dans la sous-étude Tau PET, LEQEMBI a supprimé l'accumulation de tau dans la région temporale médiane du cerveau dans les sous-populations à faible accumulation de tau, et dans un éventail plus large de régions du cerveau dans les groupes à accumulation intermédiaire et plus élevée. Cela suggère que le traitement par LEQEMBI peut avoir des effets différents sur les régions cérébrales indexées par la protéine tau en fonction du stade de la maladie.

La propagation de la protéine tau dans le cerveau est une caractéristique de la progression de la maladie d'Alzheimer. Résultats d'efficacité de l'étude de prolongation ouverte LEQEMBI Clarity AD : Les patients de LEQEMBI continuent de présenter des avantages après 24 mois de traitement : Dans l'étude de base de 18 mois sur Clarity AD, on a observé une différence statistiquement significative sur le plan de la cognition et de la fonction globales, telle que mesurée par le CDR-SB, entre le groupe LEQEMBI et le groupe placebo. La différence de CDR-SB entre le groupe qui a continué à recevoir LEQEMBI (groupe à début précoce) et le groupe qui est passé du placebo à LEQEMBI (groupe à début différé) s'est maintenue au cours de la période de six mois suivant l'étude de base.

Cela indique que l'administration de LEQEMBI a entraîné une trajectoire similaire de la maladie pour les deux groupes (début précoce et début différé). Les résultats des biomarqueurs sanguins (rapport Aß42/40 dans le plasma, ptau181, GFAP et NfL) ont montré une amélioration même après l'instauration tardive du traitement par LEQEMBI. Ces résultats suggèrent que le traitement par LEQEMBI peut affecter les résultats cliniques en améliorant la pathologie de la maladie d'Alzheimer.

Raison d'être du traitement par LEQEMBI au stade précoce de la maladie d'Alzheimer, fondée sur le mécanisme : LEQEMBI à double action continue de soutenir la fonction des neurones cérébraux en éliminant les protéines hautement toxiques (protofibrilles) qui peuvent causer des lésions neuronales et la mort même après l'élimination des plaques, ce qui offre aux patients la possibilité de continuer à bénéficier du traitement. LEQEMBI a une double action unique qui se lie plus sélectivement aux protéines hautement toxiques (protofibrilles) tout en éliminant rapidement la plaque, et continue à soutenir la fonction neuronale en éliminant les protofibrilles qui peuvent causer des lésions neuronales et la mort après l'élimination de la plaque.