Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les résultats intermédiaires de l'étude 065-101 de phase 1 avec escalade de dose du fadraciclib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de lymphomes. Dans l'étude 065-101 en cours sur le fadra oral, un inhibiteur de CDK2/9, un total de 29 patients ont été traités en monothérapie. L'étude recrute des patients non sélectionnés, tout venant, atteints de tumeurs solides avancées et de lymphomes.

Six patients ont été traités au niveau de dose 6A (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours par semaine, 4 semaines sur 4). Le sixième patient traité au niveau de dose 6A, atteint d'un cancer du pancréas et d'une délétion CDKN2A, a présenté une toxicité limitant la dose (DLT), à savoir une hyperglycémie. Le patient, qui a des antécédents de diabète et qui était sous traitement de metformine, reste dans l'étude car sa glycémie a été contrôlée.

Un patient précédent qui recevait la dose 6A et qui avait un profil pré-diabétique a présenté une hyperglycémie qui s'est également résorbée rapidement. Le niveau de dose 5 (100 mg deux fois par jour pendant 5 jours par semaine, 4 semaines sur 4) selon ce schéma a permis d'accumuler six patients sans DLT et, selon le protocole, il est sûr pour la poursuite du développement. Le niveau de dose 6B (150 mg une fois par jour pendant 7 jours par semaine, 4 semaines sur 4) continue de s'accumuler avec deux patients traités, qui sont en cours à trois et cinq cycles de traitement.

À ce jour, l'activité d'un agent unique, y compris CR, PR et SD, a été observée chez des patients atteints de cancer de l'endomètre avancé, de cancer squameux du poumon NSCLC et de lymphome à cellules T. Des signaux encourageants d'activité ont été observés chez des patients atteints de cancer du poumon NSCLC. Des signaux encourageants d'activité ont été observés chez des patients atteints de cancer avancé du col de l'utérus, de cancer hépatocellulaire, de cancer de l'ovaire et de cancer du pancréas. La société estime que l'inhibition de CDK2 et CDK9 par le fadra peut être supérieure à l'inhibition de CDK2 ou CDK9 seule.

Les comprimés de Fadra peuvent être administrés par voie orale avec des doses répétées, ce qui a conduit à une suppression transitoire des protéines anti-apoptose avec une tolérance généralement bonne et aucune toxicité hématologique de grade 3 ou plus au cours du premier cycle. La phase 2 de l'étude 065-101 est conçue pour évaluer plus avant la sécurité et l'efficacité du fadra dans un maximum de 8 cohortes définies par l'histologie et/ou le NGS. L'étude a la puissance nécessaire pour démontrer une réponse dans le sous-type moléculaire suggéré par les données de la phase 1 et dans d'autres sous-types qui pourraient être sensibles.

Les délétions du gène CDKN2A sont présentes dans plus de 40 % de plusieurs tumeurs solides, notamment les gliomes, les tumeurs de la tête et du cou, du pancréas, de l'œsophage, du poumon (y compris les tumeurs squameuses), de la vessie, les mélanomes, etc. Les délétions de CDKN2B sont présentes dans plus de 30 % de plusieurs tumeurs solides, dont la vessie, le gliome, le pancréas, l'œsophage, le poumon (y compris les tumeurs squameuses), la tête et le cou.

squameux), la tête et le cou, le mélanome et d'autres. Les délétions du MTAP sont présentes dans plus de 25 % de plusieurs tumeurs solides, dont le gliome, le mésothéliome, le pancréas, la vessie, l'œsophage et d'autres.1 La délétion du MTAP confère une dépendance à l'enzyme PRMT5 dans les cellules cancéreuses, qui a été identifiée comme une cible synthétique létale pour les cancers délétés par le MTAP. Dans l'étude 140-101 sur le plogosertib oral, inhibiteur de PLK1, en monothérapie, les patients sont recrutés au niveau de dose 5. L'activité anticancéreuse observée à de faibles niveaux d'exposition continue peut être due au nouveau mécanisme épigénétique du plogosertib.

À ce jour, 15 patients ont été recrutés à cinq niveaux d'escalade de dose. Des signaux encourageants d'activité ont été observés chez cinq patients atteints de cancers avancés des voies biliaires, des ovaires, de NSCLC et d'autres cancers. La société prévoit d'annoncer les détails du mécanisme épigénétique différencié du plogosertib et des biomarqueurs susceptibles d'identifier les patients présentant des tumeurs sensibles, une fois que les études précliniques menées dans les laboratoires collaborateurs seront terminées.