Black Diamond Therapeutics, Inc. a présenté des résultats démontrant une durabilité encourageante de la réponse au BDTX-1535 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique. Le BDTX-1535, un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) de quatrième génération, pénétrant dans le cerveau, fait l'objet d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de CPNPC ou de glioblastome multiforme (GBM). Les résultats concernant le NSCLC ont été divulgués lors d'une présentation de poster le 14 octobre 2023 à la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires et les thérapies contre le cancer à Boston.

Les résultats s'ajoutent aux résultats de l'escalade de dose initiale divulgués le 27 juin 2023, qui ont démontré une activité anti-tumorale du BDTX-1535 chez des patients atteints de CPNPC dans des sous-types hétérogènes de mutation du R-EGF (incluant la mutation C797S de résistance acquise, les mutations intrinsèques du facteur déterminant, par exemple L747P, L718Q, ainsi que les mutations complexes). Les données partagées lors de la conférence 2023 de l'AACR-NCI-EORTC concernent 27 patients atteints de CPNPC avancé/métastatique qui ont reçu une gamme de doses allant de 25 mg à 400 mg une fois par jour. Une affiche intitulée " Étude de phase 1 du BDTX-1535, un inhibiteur oral de 4e génération, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de glioblastome : résultats préliminaires de l'escalade de dose " montre que le BDTX-1535 a atteint un niveau d'efficacité élevé chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de glioblastome.

Les résultats préliminaires de l'escalade de dose montrent que le BDTX-1535 a atteint : L'exposition au médicament permet de couvrir la cible. Les analyses pharmacocinétiques ont démontré que des doses égales ou supérieures à 100 mg fournissent des niveaux de médicament suffisants pour couvrir toutes les mutations pertinentes sur une période de 24 heures à la suite d'une administration orale uniquotidienne. Profil de sécurité émergent favorable.

La majorité des événements indésirables (EI) aux doses de 100 mg et 200 mg étaient légers ou modérés, et aucun signal de sécurité inattendu n'a été identifié. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à la dose de 200 mg ou en dessous. Élimination de l'ADN tumoral circulant (ADNtc).

L'éradication des allèles variants ciblés et des réductions significatives de l'ADNct ont été observées pour tous les sous-types de mutation de l'EGFR dans les CBNPC chez les patients traités à tous les niveaux de dose. Réponses radiographiques chez les patients atteints de CPNPC à la dose initiale de 100 mg ou plus.

Cinq des 13 patients présentant une résistance intrinsèque, une résistance acquise ou des mutations complexes ont obtenu une réponse partielle (RP) confirmée par RECIST1.1. Un patient reste une RP non confirmée et continue l'étude sans signe de progression tumorale, et six patients ont une maladie stable à des doses égales ou supérieures à 100 mg une fois par jour. Des preuves de réduction des métastases cérébrales ont été observées, y compris chez un patient ayant reçu plus de trois thérapies antérieures. Réponses cliniques durables chez des patients atteints de CPNPC ayant reçu plusieurs lignes de traitement antérieures.

Trois répondeurs poursuivent le traitement pendant plus de six mois (deux RP confirmées, une RPU). Un patient avec une RP confirmée est resté sous traitement pendant six mois. Deux autres patients dont la maladie est stable poursuivent leur traitement pendant plus de 12 mois.

Black Diamond recrute actuellement des patients dans les cohortes d'expansion évaluant le BDTX-1535 à des doses de 100 mg et de 200 mg chez des patients présentant un CBNPC positif aux mutations de l'EGFR avec résistance intrinsèque et acquise, évaluant le taux de réponse objective (ORR) selon la norme RECIST 1.1. La société prévoit de partager les premiers résultats de cette partie de l'étude en 2024. Black Diamond a également présenté deux affiches supplémentaires décrivant le plan d'étude de l'essai clinique de phase 1 en cours du BDTX-1535 dans le CPNPC et les données précliniques du BDTX-4933, un inhibiteur de RAF MasterKey pénétrant dans le cerveau et ciblant les altérations KRAS, NRAS et BRAF dans les tumeurs solides. Les principales conclusions précliniques de la présentation sur le BDTX-4933 sont les suivantes : Le BDTX-4933 a inhibé de manière puissante et sélective la prolifération des cellules tumorales exprimant une gamme de mutations KRAS, NRAS et BRAF dans les lignées cellulaires, suggérant une puissance potentielle meilleure que celle d'autres inhibiteurs de RAF.

Le BDTX-4933 a démontré une forte activité antitumorale et une régression dans les modèles de lignées cellulaires et de xénogreffes dérivées de patients exprimant plusieurs mutations de la voie MAPK, y compris les modèles de CBNPC mutant KRAS G12D, KRAS G12V et KRAS G13C. Le BDTX-4933 a montré une forte exposition du système nerveux central (SNC) conduisant à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale et à un bénéfice de survie chez des souris implantées par voie intracrânienne avec des xénogreffes de tumeurs mutantes BRAF. Black Diamond a lancé un essai clinique de phase 1 pour le BDTX-4933 en mettant l'accent sur le CPNPC mutant KRAS au cours du deuxième trimestre 2023.

Le BDTX-1535 est un inhibiteur MasterKey oral, pénétrant dans le cerveau, de la mutation oncogène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), y compris les familles de mutations pilotes intrinsèques (par exemple, L747P, L718Q), la mutation C797S de résistance acquise, et les mutations complexes. Le BDTX-1535 est un ITC de quatrième génération qui, selon les données précliniques, inhibe puissamment plus de 50 mutations et altérations oncogéniques de l'EGFR exprimées dans un groupe diversifié de patients atteints de CPNPC dans le cadre de plusieurs lignes de traitement. D'après les données précliniques, le BDTX-1535 inhibe également les mutations et altérations du domaine extracellulaire de l'EGFR communément exprimées dans le glioblastome multiforme (GBM) et évite l'activation paradoxale observée avec les TKIs réversibles de génération précédente.

L'essai clinique de phase 1 du BDTX-1535 est actuellement en expansion de dose pour le NSCLC et en escalade de dose pour le GBM (NCT05256290). Le BDTX-4933 est un inhibiteur de RAF MasterKey oral, pénétrant dans le cerveau, conçu pour cibler les altérations oncogéniques de KRAS, NRAS et BRAF, tout en évitant l'activation paradoxale. Dans les études précliniques, le BDTX-4933 a démontré un profil potentiellement le meilleur de sa catégorie, montrant un engagement puissant de la cible, une inhibition de la signalisation MAPK et une forte activité anti-tumorale/régression tumorale dans des modèles de tumeurs causées par des mutations et des altérations de KRAS, NRAS ou BRAF.

Le BDTX-4933 présente également une forte exposition du système nerveux central (SNC), entraînant une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale et un bénéfice en termes de survie dans un modèle de tumeur intracrânienne hébergeant une mutation oncogénique BRAF. L'essai clinique de phase 1 sur le BDTX-4933 est actuellement en phase d'escalade de dose et se concentre sur les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS (NCT05786924).