BenevolentAI S.A. a annoncé des données d'innocuité positives de son étude clinique de phase Ia, la première chez l'homme, du BEN-8744 chez des volontaires sains. BEN-8744 est un inhibiteur de la PDE10 à restriction périphérique, administré par voie orale, qui est en cours de développement en tant que premier traitement potentiel de sa catégorie pour les patients atteints de colite ulcéreuse (CU) modérée à sévère. L'étude de phase Ia a atteint son objectif principal.

Le BEN-8744 s'est avéré sûr et bien toléré, aucun événement indésirable grave n'ayant été signalé dans les différentes cohortes de doses. Il est important de noter qu'étant donné les responsabilités associées aux inhibiteurs de la PDE10 précédemment en développement clinique pour d'autres indications du système nerveux central (SNC), il n'y a eu aucune preuve d'effets indésirables associés au SNC. Le profil pharmacocinétique du BEN-8744 généré dans l'étude suggère qu'un dosage biquotidien devrait permettre d'atteindre la couverture cible de la PDE10 souhaitée pour obtenir un effet thérapeutique potentiel dans les études cliniques ultérieures chez les patients atteints de RCH.

La PDE10 a été identifiée à l'aide de la plateforme BenevolentTM comme une nouvelle cible médicamenteuse pour le traitement de la RCH avec un potentiel de différenciation significatif par rapport aux traitements standards existants. BenevolentAI, en utilisant la Benevolent PlatformTM, a identifié l'inhibition de la PDE10 comme une nouvelle approche potentielle pour traiter la RCH, mais était conscient des effets secondaires sur le SNC avec les inhibiteurs de la PDE10 en développement pour des indications sur le SNC qui limitaient leur développement clinique ultérieur. Par conséquent, les scientifiques de BenevolentAI ont conçu le BEN-8744 non seulement comme un puissant inhibiteur de la PDE10, mais aussi comme une molécule restreinte à la périphérie, c'est-à-dire avec une pénétration très limitée du SNC, afin de minimiser les risques d'apparition de ces effets secondaires.

Les résultats de l'étude de phase Ia confirment ce profil, ne montrant aucun signe d'effets indésirables associés au SNC, quel que soit le niveau de dose. Il est prévu que les résultats complets de cette étude soient présentés ultérieurement dans un forum évalué par des pairs. Des études de toxicologie réglementaires étendues et des études de qualification des biomarqueurs sont en cours pour permettre le dosage étendu envisagé pour la suite du développement du médicament.

La Benevolent PlatformTM a été développée pour identifier rapidement de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles en vue d'une évaluation plus approfondie. Dans le cas de ce programme, il n'y avait pas de données précédemment publiées dans toute la littérature biomédicale disponible établissant le rôle de la PDE10 dans la pathologie de la RCH. Après avoir validé l'hypothèse de la cible ex-vivo, les scientifiques de BenevolentAI ont été en mesure de concevoir rapidement une molécule principale qui, après une optimisation rapide, a donné naissance au BEN-8744.

BEN-8744 a ensuite été désigné comme candidat au développement en septembre 2021, deux ans seulement après le lancement du programme. En tant que tel, BEN-8744, comme tous les programmes du pipeline de BenevolentAI, est un actif détenu à 100% par la Société. La PDE10 est une phosphodiestérase double qui peut fonctionner pour réduire les niveaux intracellulaires des molécules de signalisation AMPc et GMPc.

La restauration des niveaux d'AMPc et de GMPc par l'inhibition de la PDE10 devrait avoir un effet anti-inflammatoire direct et potentiellement modificateur de la maladie grâce à l'amélioration de l'intégrité de la barrière. Le potentiel thérapeutique de l'inhibition de la PDE10 a été bien étudié dans le système nerveux central, car son niveau d'expression le plus élevé se trouve dans le cerveau. Cependant, les essais cliniques des inhibiteurs de la PDE10 ont révélé des effets secondaires importants, que l'on pense être attribuables à l'inhibition de la PDE10 dans le cerveau.

Le BEN-8744 a été intentionnellement conçu pour être limité à la périphérie afin d'éviter les effets secondaires sur le SNC et de cibler plus sélectivement l'expression de la PDE10 dans la périphérie. Les premiers signes de l'efficacité pharmacologique potentielle du BEN-8744 ont été observés dans des biopsies coliques ex vivo dérivées de patients, où il a été démontré que le traitement par le BEN-8744 réduisait la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que IL6, IL8 et TNFa, d'une manière dépendante de la dose. L'ampleur de la réponse était comparable aux agents de soins standard tels que les inhibiteurs de JAK et les stéroïdes.

Avec un mécanisme d'action différencié et une efficacité potentiellement modificatrice de la maladie, le BEN-8744 pourrait également être étudié plus avant dans des indications plus larges de maladies inflammatoires de l'intestin, la société disposant déjà de données précliniques indiquant une réponse anti-inflammatoire robuste dans des biopsies ex-vivo de patients atteints de la maladie de Crohn, ce qui permet d'envisager l'élargissement de l'indication.