Avacta Group Plc a annoncé la présentation des résultats intermédiaires de l'essai clinique de phase 1 du conjugué peptidique AVA6000 lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research ("AACR") à San Diego, aux États-Unis. Les résultats obtenus à ce jour montrent que l'AVA6000, le premier conjugué peptidique du pipeline d'Avacta, présente un profil d'innocuité favorable, la concentration de l'ogive dans la TME entraînant des réponses multiples chez les patients présentant des niveaux élevés de protéine d'activation des fibroblastes (?FAPhigh ?), ce qui constitue une preuve de concept clinique pour l'AVA6000 et une preuve de mécanisme pour la plateforme exclusive d'administration de médicaments pre|CISIONTM. De nombreuses tumeurs solides ont des niveaux plus élevés de FAP que les tissus sains.

La technologie pre|CISIONTM d'Avacta est conçue pour tirer parti de la spécificité tumorale de l'expression de la FAP en rendant une ogive thérapeutique inerte avec la fraction peptidique liée attachée à l'ogive, jusqu'à ce qu'elle rencontre la FAP et soit clivée, libérant l'ogive active dans la TME. La libération ciblée de l'ogive par la FAP, spécifiquement dans la TME, vise à réduire les dommages aux tissus sains et les effets secondaires systémiques, ce qui améliore la tolérabilité pour les patients et permet d'optimiser le schéma d'administration afin d'améliorer l'efficacité. Les données démontrent la preuve de concept clinique de l'AVA6000 avec de multiples réponses des patients : Sept cohortes de doses (n=42) ont été complétées dans le bras 1 de la phase 1a de l'essai avec un calendrier d'administration toutes les trois semaines ( ?

Troisième trimestre W ?) au moment de la clôture des données le 11 mars 2024. Les 42 patients recrutés ont été évalués pour la sécurité (critère de jugement principal) et pour l'efficacité (critère de jugement secondaire). Au moment de l'arrêt des données, le recrutement se poursuit dans l'étude toutes les deux semaines ( ?

Deuxième trimestre W ?) Phase 1, bras 2. Pour l'analyse de l'efficacité, les indications cancéreuses ont été classées comme FAPhigh (sarcome des tissus mous et cancer des glandes salivaires) ou FAPmid (cancer du pancréas, cancer colorectal, cancer du poumon et autres tumeurs malignes). Les patients dont les indications étaient considérées comme FAPlow ont été exclus de l'essai.

Parmi les patients atteints de cancers FAPhigh (n=15), 2 réponses partielles et 3 réponses mineures ont été observées, dont: ? Une réponse partielle durable confirmée chez un homme de 60 ans ayant reçu un diagnostic de sarcome pléomorphe indifférencié, avec une durée de réponse de 34 semaines. Ce patient avait progressé après un traitement antérieur et les études d'imagerie montrent une résolution presque complète des métastases pleurales avec une réduction de 74% de la somme des diamètres les plus longs selon RECIST version 1.1 ; une réponse partielle non confirmée chez un patient de 79 ans atteint d'un cancer des glandes salivaires avec un approfondissement de la réponse jusqu'à une réduction de 57% de la somme des diamètres ; deux patients atteints de liposarcome dédifférencié avec des réponses mineures de >12% de réduction de la somme des diamètres ; et les quatre répondeurs ci-dessus sont toujours à l'étude au moment de la coupure des données.

Une maladie stable significative de plus de 16 semaines et/ou une réponse a été observée chez 10 patients, ce qui donne un taux de contrôle de la maladie de 10/15 (67%). Aucune réponse n'a été observée chez les patients présentant des indications FAPmid (n=27) et une maladie stable de plus de 16 semaines a été observée chez 10 patients, soit un taux de contrôle de la maladie de 10/27 (37%). Le traitement par AVA6000 a été bien toléré et une réduction des toxicités liées au traitement par AVA6000 par rapport à la dose standard de doxorubicine a été observée en ce qui concerne les toxicités sévères et les toxicités légères à modérées.

En ce qui concerne les toxicités sévères (grade 3-4), une forte réduction de la neutropénie a été observée par rapport à la dose standard de doxorubicine (avec AVA6000, 16,7 % des patients ont présenté une neutropénie sévère contre 49 % avec la dose standard de doxorubicine). Aucun cas de neutropénie fébrile n'a été observé dans l'essai AVA6000, contre 16,5 % des patients recevant la doxorubicine seule. Des réductions ont également été observées dans les toxicités ayant un impact sur la qualité de vie (tous grades confondus), notamment les nausées (rapportées par 33,3 % des patients sous AVA6000 contre 67 % sous doxorubicine) et les plaies buccales (mucosite, 7,1 % sous AVA6000 contre 41 % sous doxorubicine).

Les autres toxicités ayant diminué sont les douleurs musculo-squelettiques, la perte d'appétit et la constipation. Deux toxicités limitant la dose ont été observées (insuffisance cardiaque et neutropénie/thrombocytopénie), mais dans les deux cas, les cohortes de doses ont été élargies et jugées sûres. Ainsi, le profil de sécurité d'AVA6000 administré une fois toutes les trois semaines était favorable par rapport à la dose standard de doxorubicine et le premier bras de la phase 1 n'a pas identifié de dose maximale tolérée.

La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'essai démontre qu'AVA6000 délivre une forte concentration de doxorubicine dans le microenvironnement tumoral par rapport au plasma, comme le prévoit la plateforme pre|CISION. Cette concentration de l'ogive dans le microenvironnement tumoral entraîne une activité antitumorale dans les tumeurs où l'on signale une forte expression de FAP. En outre, la modélisation exposition-réponse et la comparaison avec la FAP sérique suggèrent que la doxorubicine dérivée et libre est générée par le clivage de l'AVA6000 dans les tumeurs par rapport au clivage dans le sang périphérique.

Sur la base de ce profil d'innocuité très favorable de la dose de trois semaines, Avacta continue de recruter des patients dans l'étude d'innocuité de la dose de deux semaines. Les données combinées des études à trois semaines et à deux semaines fourniront des informations qui permettront à Avacta de définir la dose et le calendrier à utiliser dans les études d'efficacité. Les patients peuvent être dosés en parallèle dans l'étude d'escalade de dose à deux semaines et Avacta reste sur la bonne voie pour commencer l'étude d'efficacité d'expansion de dose dans la seconde moitié de 2024 aux États-Unis.

Les données de l'étude d'expansion seront utilisées pour informer le choix optimal d'une seule indication pour l'étude d'efficacité de phase 2 qui suivra les expansions, sous réserve de l'approbation de la FDA.