Présentation, lors des sessions scientifiques annuelles de l'ADA, de l'analyse provisoire des données à long terme relatives à l'association d'ONGLYZA? (saxagliptine) et de la Metformine chez les patients dont le diabète de type 2 est mal contrôlé

Les résultats d'une analyse provisoire d'une étude de phase 3 à long terme d'une durée de 102 semaines portant sur ONGLYZA? (saxagliptine), un inhibiteur réversible et sélectif, en cours d'expérimentation, de l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), développé conjointement par la société Bristol-Myers Squibb (NYSE: BMY) et AstraZeneca (NYSE: AZN), en association à la Metformine chez les patients dont le diabète de type 2 n'est pas bien maîtrisé, ont démontré un profil global d'effets adverses concordant avec celui observé à 24 semaines et une amélioration glycémique à long terme [telle que mesurée par le taux d'hémoglobine glycosylée (A1C)]. Les résultats ont été présentés lors des 69e sessions scientifiques annuelles de l'Association Américaine de lutte contre le Diabète.

« Le diabète de type 2 est une maladie progressive et chronique et les patients s'efforcent chaque jour de contrôler leur taux de glycémie dans le sang, » déclare Roland Chen, MD, Directeur du Groupe pour les maladies cardiovasculaires et métaboliques, chez Bristol-Myers Squibb.

« Il est donc important pour nous de comprendre le fonctionnement, à long terme, des antidiabétiques en cours d'investigation, » a déclaré Peter Ohman, Directeur des sciences médicales, pour les Thérapies cardiovasculaires et gastrointestinales, chez AstraZeneca.

Examen de l'étude : la saxagliptine et la metformine en association sur 102 semaines

Il s'agit d'une analyse provisoire d'une étude d'extension à long terme portant sur 42 mois, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de la saxagliptine administrée en association avec la metformine chez des patients dont le diabète de type 2 n'est pas bien maîtrisé, par rapport à un traitement de metformine plus placebo. Les données actuelles représentent les observations provisoires à 102 semaines de cette étude internationale multicentrique randomisée, en double aveugle, sous placebo portant sur 743 personnes atteintes de diabète de type 2 (âgées de 18 à 77 ans) dont le taux d'A1C était supérieur ou égal à 7 pour cent et inférieur ou égal à 10 pour cent sous monothérapie par metformine à dose stable (1500 à 2500 mg/jour). Les patients ont été répartis aléatoirement en quatre branches de traitement distinctes : saxagliptine 2,5 mg + metformine 1500 à 2500 mg/jour (n=192), saxagliptine 5 mg + metformine 1500 à 2500 mg/jour (n=191), saxagliptine 10 mg + metformine 1500 à 2500 mg/jour (n=181) ou placebo + metformine 1500 à 2500 mg/jour (n=179), administrés en dose quotidienne.

Toutes les personnes qui ont complété l'étude à court terme de 24 semaines ont été autorisées à participer à l'étude d'extension à long terme, y compris les patients qui ont répondu aux critères glycémiques de sauvetage prédéfinis pendant la période d'étude à court terme et ont reçu 15 à 45 mg de pioglitazone en essai ouvert en plus du médicament en aveugle. La thérapie de sauvetage à la pioglitazone était aussi disponible pendant l'étude d'extension à long terme en fonction d'un critère glycémique prédéfini.

L'objectif principal de l'étude était l'innocuité et la tolérabilité à long terme de la saxagliptine en association à la metformine. Les objectifs d'efficacité comprenaient des changements par rapport à la ligne de base du taux d'A1C, de la glycémie veineuse à jeun (GVJ) et de la glycémie post-prandiale (GPP), mesurés pendant un test de tolérance au glucose oral (TTGo), et la proportion des patients parvenant au taux cible d'A1C recommandé par l'American Diabetes Association inférieur à 7 pour cent. Les résultats de l'étude étaient basés sur la méthode des dernières observations disponibles (Last Observation Carried Forward [LOCF]).

Résultats de l'étude

Innocuité et tolérabilité

Au bout de 102 semaines, les résultats de l'analyse provisoire ont démontré que l'incidence des effets adverses était similaire pour le groupe saxagliptine 5 mg + metformine à ceux du groupe placebo + metformine ; les taux d'effets adverses étaient légèrement supérieurs pour les groupes saxagliptine 2,5 mg + metformine et saxagliptine 10 mg + metformine, par rapport au groupe placebo + metformine.

Les taux d'effets adverses se sont présentés comme suit : 89,6 pour cent pour le groupe saxagliptine 2,5 mg + metformine, 78 pour cent pour le groupe saxagliptine 5 mg + metformine et 86,7 pour cent pour le groupe saxagliptine 10 mg + metformine ; l'incidence des effets adverses était de 78,8 pour cent pour le groupe placebo + metformine. Les pourcentages des effets adverses les plus courants pour les groupes saxagliptine 2,5 mg + metformine, saxagliptine 5 mg + metformine, saxagliptine 10 mg + metformine et placebo + metformine étaient : rhinopharyngite [13, 11, 13,8, 10,6], grippe [10,4, 11,5, 12,7, 12,8], infection des voies respiratoires supérieures [12, 8,9, 10,5, 7,8], infection des voies urinaires [9,9, 7,9, 9,4, 6,7], bronchite [6,3, 9,4, 5, 6,1], diarrhée [14,1, 7,3, 9,4, 12,8], douleur dorsale [7,8, 7,9, 5, 8,9] et céphalée [13,5, 8,9, 12,2, 11,2].

La fréquence des événements hypoglycémiques signalés était similaire parmi toutes les branches de traitement : 10,4 pour cent pour le groupe saxagliptine 2,5 mg + metformine, 8,9 pour cent for le groupe saxagliptine 5 mg + metformine et 11 pour cent pour le groupe saxagliptine 10 mg + metformine ; l'incidence des événements hypoglycémiques signalés était de 10,1 pour cent pour le groupe placebo + metformine. L'occurrence de l'hypoglycémie confirmée (symptômes d'hypoglycémie avec taux de glycémie de bout de doigt inférieur ou égal à 50 mg/dl) était inférieure ou égale à 1,1 pour cent pour toutes les branches de traitement.

La proportion des personnes qui ont interrompu l'étude à long terme pour abandon du contrôle de la glycémie ou suivi d'une thérapie de sauvetage en réponse à des critères glycémiques prédéfinis, était inférieure dans les branches de traitement à la saxagliptine, par rapport à la branche placebo : 58,3 pour cent pour le groupe saxagliptine 2,5 mg + metformine, 51,8 pour cent pour le groupe saxagliptine 5 mg + metformine, 56,9 pour cent pour le groupe saxagliptine 10 mg + metformine et 71,5 pour cent pour le groupe placebo + metformine.

À 102 semaines, une incidence numériquement plus élevée d'effets adverses cutanés a été observée dans les branches de traitement saxagliptine + metformine, par rapport à la branche placebo + metformine : 15,6 pour cent pour le groupe saxagliptine 2,5 mg + metformine, 13,6 pour cent pour le groupe saxagliptine 5 mg + metformine, 22,7 pour cent pour le groupe saxagliptine 10 mg + metformine et 11,2 pour cent pour le groupe placebo + metformine.

De faibles pertes du poids corporel moyen à la 102e semaine (avant sauvetage, dernières observations disponibles) ont été observées par rapport à la ligne de base dans toutes les branches de traitement : -1 kg, -0,4 kg et -0,5 kg pour les groupes saxagliptine 2,5 mg + metformine, saxagliptine 5 mg + metformine et saxagliptine 10 mg + metformine, respectivement, comparé à -0,8 kg pour le groupe placebo + metformine.

Efficacité glycémique

Au bout de 102 semaines, les participants des groupes saxagliptine + metformine ont présenté une différence moyenne d'A1C par rapport au placebo, selon la ligne de base, de -0,62 pour cent pour le groupe saxagliptine 2,5 mg + metformine, -0,72 pour cent pour le groupe saxagliptine 5 mg + metformine et -0,52 pour cent pour le groupe saxagliptine 10 mg + metformine. Les changements des autres mesures du contrôle de la glycémie concordaient avec les changements d'A1C observés.

À propos d'ONGLYZA

ONGLYZA, nom de marque de la saxagliptine, est un inhibiteur de la DPP-4 en cours de développement conjoint par Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca pour le traitement du diabète de type 2. La saxagliptine fait l'objet d'essais cliniques en monothérapie quotidienne pour déterminer son efficacité et son innocuité. La saxagliptine a été développée notamment comme inhibiteur sélectif avec liaison prolongée à l'enzyme DPP-4, avec voies doubles de clairance.

Les données sur la saxagliptine en phase 3 ont été présentées précédemment sous forme de monothérapie, ainsi qu'en association avec la metformine, des sulfonylurées et des thiazolidinédiones, antidiabétiques oraux couramment prescrits. Le programme global de développement clinique a englobé plus de 5 000 personnes, dont plus de 4 000 ont reçu de la saxagliptine.

Les deux sociétés ont déposé un dossier d'AMM auprès de la Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis le 30 juin 2008, qui a procédé à son enregistrement officiel, et une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMEA) le 1er juillet 2008, qui a été acceptée pour étude par l'agence.

À propos des inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe de composés qui auraient un effet sur l'action des hormones naturelles du corps appelées incrétines. Les incrétines réduisent les taux élevés de sucre dans le sang (glucose) en accélérant l'utilisation des sucres par le corps, principalement par l'augmentation de la production d'insuline dans le pancréas, et en réduisant la production de glucose dans le foie.

A propos du diabète de type 2

Le diabète (diabetes mellitus) est une maladie chronique dans laquelle le corps ne produit pas suffisamment ou n'utilise pas correctement l'insuline (une hormone indispensable aux cellules corporelles pour fixer correctement le glucose), d'où un taux de glucose élevé dans le sang (hyperglycémie) sur la durée. L'hyperglycémie durable, qui est la caractéristique du diabète, est associée à des complications à long terme, susceptibles d'affecter n'importe quelle partie du corps.

Les chercheurs poursuivent leurs recherches à propos de l'origine du diabète. Des facteurs génétiques et environnementaux- tels l'obésité et le manque d'exercice physique- semblent jouer un rôle dans l'apparition de cette maladie. Il existe deux causes sous-jacentes principales associées au diabète de type 2: le corps ne produit pas suffisamment d'insuline (déficit insulinaire) et les cellules sont résistantes aux effets de l'insuline (résistance à l'insuline).

Les reins jouent un rôle-clé, mais sous-estimé, dans la régulation générale du taux de glucose dans le sang. Normalement, chez les personnes saines, les reins filtrent un volume important de glucose et le ré-absorbent activement pratiquement en entier. La ré-absorption de glucose est nécessaire pour conserver les calories, mais devient contre-productive dans le cas du diabète de type 2. Chez les patients atteints de diabète de type 2 souffrant d'hyperglycémie, une importante quantité de glucose est filtrée et ré-absorbée par les reins, bien que ce processus de rétention contribue à maintenir l'hyperglycémie du diabète.

Avec le temps, l'hyperglycémie durable entraîne une glucotoxicité qui accentue la résistance à l'insuline et contribue au dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas. Le degré d'hyperglycémie durable est directement lié aux complications microvasculaires diabétiques et peut également aboutir à des complications macrovasculaires. Ainsi, l'hyperglycémie semble perpétuer un cercle vicieux d'effets nuisibles qui aggravent le contrôle sur le diabète de type 2 et les complications afférentes.

À propos de Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb est une société biopharmaceutique globale dont la mission est de prolonger et d'améliorer la vie humaine. Pour plus d'informations, veuillez consulter www.bms.com.

A propos d'AstraZeneca

AstraZeneca est l'une des premières entreprises pharmaceutiques mondiales impliquées dans la recherche, le développement, la production et la commercialisation de spécialités pharmaceutiques, sur ordonnance, et la fourniture de services de soins de santé. Avec des ventes de produits de soins de santé de 31,6 millions d'USD, la société est l'une des principales sociétés pharmaceutiques du monde et occupe une position dominante dans la vente de produits gastro-intestinaux, cardiovasculaires, relatifs au système nerveux central, respiratoires, oncologiques et de traitement des maladies infectieuses. Pour plus d'informations à propos d'AstraZeneca, veuillez consulter: www.astrazeneca.com.

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