Zentalis®Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des résultats positifs de l'essai de phase 1b de l'azénosertib, le premier inhibiteur de WEE1 de la société, en association avec la chimiothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine. L'azénosertib a été bien toléré en association avec plusieurs types de chimiothérapie et a démontré une activité clinique encourageante, avec des améliorations notables des taux de réponse objective (ORR) et de la survie médiane sans progression (mPFS) chez toutes les patientes, en particulier celles atteintes de tumeurs Cyclin E1+, un sous-groupe reconnu pour avoir un mauvais pronostic et être réfractaire à la chimiothérapie. Au total, 115 patients ont été recrutés dans l'étude, dans tous les groupes de combinaison de chimiothérapie.

Au moment de la clôture des données, le 10 avril 2023, 94 patients étaient évaluables sur le plan de l'efficacité. Pour tous les schémas posologiques, l'association azenosertib plus paclitaxel a montré l'ORR le plus élevé de 50,0 % (mPFS de 7,4 m), suivi d'un ORR de 38,5 % (mPFS de 8,3 m) pour l'association azenosertib plus gemcitabine. L'association azénosertib plus carboplatine a donné un TRO de 35,7 % (SSPM de 10,4 m) et l'association azénosertib plus PLD a donné un TRO de 19,4 % (SSPM de 6,3 m).

Les données relatives à l'expression de la Cycline E1 par immunohistochimie (IHC) étaient disponibles pour 82 patients évaluables en fonction de la réponse. Le statut Cyclin E1+ (H-score >50) a été associé à un ORR supérieur et à une mPFS plus longue dans l'ensemble de la population de patients (ORR de 40,0% vs 8,3% ; mPFS de 9,86 vs 3,25 mois, HR = 0,37 ; P = 0,0078), mettant en évidence la synergie potentielle de l'inhibition de WEE1 avec la chimiothérapie dans cette population de patients. Globalement, la tolérance de l'azénosertib administré de façon intermittente en association avec le paclitaxel ou le carboplatine se compare favorablement aux données historiques des doublets de chimiothérapie standard paclitaxel-carboplatine ou PLD-carboplatine.

Les effets indésirables fréquents de grade =3 liés au traitement (%) dans tous les groupes de dosage intermittent de l'azénosertib étaient la thrombocytopénie (27,5 %), la neutropénie (25,5 %), l'anémie (15,7 %) et la fatigue (9,8 %). Une dose recommandée pour la phase 2 a été déterminée pour chacune des combinaisons d'azénosertib avec le paclitaxel, le carboplatine et le PLD. Sur la base de ces résultats, la société prévoit de lancer une étude de phase 3 comparant l'azenosertib administré de manière intermittente en association avec le carboplatine ou le paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine de type Cyclin E1+.

La société prévoit d'initier l'étude de phase 3 au cours du premier trimestre 2024.