Zentalis Pharmaceuticals, Inc. présentera un poster avec de nouvelles données précliniques lors de la réunion annuelle 2024 de l'American Association for Cancer Research (AACR) qui se tiendra à San Diego du 5 au 10 avril 2024. La recherche a démontré que l'inhibiteur WEE1 de la société, l'azénosertib, exerce une activité antitumorale synergique lorsqu'il est associé à des inhibiteurs de KRASG12C. L'azénosertib est un inhibiteur puissant et sélectif de WEE1, un régulateur principal du cycle cellulaire qui agit en ralentissant la progression du cycle cellulaire et en permettant la réparation de l'ADN.

L'inhibition de WEE1 par l'azénosertib supprime les points de contrôle clés du cycle cellulaire, empêchant la réparation de l'ADN et augmentant les dommages à l'ADN, ce qui entraîne une catastrophe mitotique et la mort cellulaire. Des recherches antérieures ont montré que les cellules cancéreuses, qui se caractérisent souvent par un dérèglement du cycle cellulaire et des niveaux élevés de lésions de l'ADN, sont très sensibles à l'azénosertib. Le gène KRAS est un puissant moteur oncogène qui entraîne une progression incontrôlée du cycle cellulaire tout en augmentant le stress de réplication et l'accumulation de lésions de l'ADN.

La recherche qui sera présentée à la réunion annuelle 2024 de l'AACR a évalué l'activité antitumorale de l'azenosertib lorsqu'il est administré en combinaison avec les inhibiteurs de KRASG12C sotorasib ou adagrasib. Les données ont démontré une inhibition synergique de la croissance cellulaire sur un panel de lignées cellulaires KRASG12C dans des essais 2D et 3D. De plus, l'administration d'azenosertib dans des modèles de xénogreffes sensibles et résistantes aux inhibiteurs de KRASG12C, utilisant notamment des lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer colorectal et de cancer du pancréas, a démontré une activité en monothérapie ainsi qu'une inhibition synergique de la croissance tumorale lorsqu'elle est associée à des inhibiteurs de KRASG12C.

En outre, l'administration prolongée de l'azénosertib associé aux inhibiteurs de KRASG12C a augmenté la durée de la réponse par rapport à l'utilisation d'un seul agent. L'ensemble de ces résultats plaide en faveur de la poursuite de l'étude du potentiel de l'azénosertib à apporter un bénéfice clinique en tant que thérapie combinée.