Zentalis Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des données précliniques qui soutiennent l'amplification du CCNE1 et/ou l'expression de la Cycline E1 comme marqueur potentiel pour l'enrichissement des populations de patients pour le traitement avec l'azenosertib, le produit candidat inhibiteur de Wee1 de la société qui pourrait être le premier de sa classe. Ces nouvelles données précliniques démontrent que l'azénosertib entraîne la mort des cellules cancéreuses dans les cellules tumorales à forte teneur en Cycline E1 in vitro et inhibe considérablement la croissance des modèles tumoraux in vivo dérivés de patients à forte teneur en Cycline E1. Ces résultats seront présentés le 17 avril 2023 lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR), dans un poster intitulé oLa surexpression de la protéine Cyclin E1 sensibilise les cellules cancéreuses ovariennes à l'azenosertib (ZN-c3), un nouvel inhibiteur sélectif et biodisponible par voie orale de Wee1.o L'étude a analysé des données provenant d'un panel de lignées de cellules cancéreuses ovariennes dérivées de patientes in vitro et de modèles in vivo de cancer de l'ovaire.

Les résultats montrent qu'une forte expression de la protéine Cyclin E1 est significativement associée à la sensibilité à l'azénosertib, et que la surexpression artificielle de Cyclin E1 dans des lignées cellulaires ayant une faible expression endogène de Cyclin E1 sensibilise ces cellules à l'azénosertib. En outre, l'étude fournit des détails fondamentaux sur la base mécaniste de la sensibilisation de la Cycline E1 à l'inhibition de Wee1, y compris que la surexpression de la Cycline E1 entraîne l'accumulation de biomarqueurs de stress de réplication et que la sensibilité à l'azenosertib est médiée par l'activité de CDK2. L'étude fournit également des données de soutien pour plusieurs combinaisons de chimiothérapie standard sur la base d'essais de synergie in vitro et suggère que l'expression de la Cycline E1 est un marqueur prédictif clinique pertinent.

La société procède à une analyse du nombre de copies de CCNE1 et de l'expression de la protéine Cyclin E1 dans son étude de phase 1b de l'azénosertib en association avec la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine. La société prévoit désormais de partager ces données cliniques au cours du premier semestre 2023, en avance sur les prévisions initiales.