waswolf Therapeutics, Inc. a annoncé qu'un poster décrivant les premiers résultats cliniques intermédiaires chez l'homme des cohortes initiales de dose-escalade en monothérapie dans l'étude de phase 1/1b en cours du WTX-124 sera présenté lors de la 38e réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), qui se tiendra du 1er au 5 novembre 2023 à San Diego, en Californie. Cet essai clinique de phase 1/1b, multicentrique et ouvert, est conçu pour évaluer le WTX-124 en monothérapie et en association avec KEYTRUDA® (pembrolizumab) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques sensibles à l'immunothérapie qui n'ont pas répondu au traitement standard, y compris à un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle. Au 22 juin 2023, 11 patients atteints de tumeurs solides récurrentes/réfractaires, y compris le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome cutané et le carcinome rénal, ont été traités avec le WTX-124 dans trois cohortes d'escalade de dose en monothérapie de 1, 3 et 6 mg administrés par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

Le WTX-124 a été bien toléré sans toxicité limitant la dose à des doses allant jusqu'à 6 mg. Les données pharmacocinétiques en date du 22 juin 2023 ont démontré que le WTX-124 a une exposition soutenue au promédicament dans le plasma avec de faibles niveaux d'IL-2 actif. Ces résultats confirment le potentiel du WTX-124 à délivrer une puissante IL-2 de type sauvage dans le microenvironnement tumoral chez les patients atteints de tumeurs solides, avec des toxicités limitées. La croissance tumorale a été mesurée dans le temps chez des souris porteuses de tumeurs syngéniques traitées soit par mWTX-330 (une molécule chimérique d'IL-12 contenant INDUKINE TM) soit par WTX-124 (une molécule humaine d'IL-2 contenant INDUKINE) à l'aide de diverses techniques, notamment l'immunofluorescence à haut débit, ce qui a entraîné un remodelage significatif des populations de cellules immunitaires présentes dans le tissu tumoral et une augmentation simultanée de l'infiltration des cellules immunitaires générant une puissante activation des cellules effectrices.

Ces résultats ont été amplifiés en combinaison avec des inhibiteurs de la voie PD-1, soulignant le potentiel des traitements INDUKINE TM pour améliorer les effets des thérapies d'inhibition des points de contrôle. Des souris knock-in du récepteur humain de l'IL-21 (hIL-21R KI) portant des tumeurs syngéniques ont été traitées avec le WTX-712, une molécule INDUKINETM de l'IL-21, ou avec de l'IL-21 humaine à demi-vie étendue, afin de surveiller la croissance tumorale et le poids corporel au fil du temps par cytométrie de flux, pharmacocinétique tissulaire et immunofluorescence à haut débit. Le WTX-712 a montré une activité avec une fenêtre thérapeutique élargie par rapport à l'IL-21 à demi-vie étendue dans des modèles de tumeurs syngéniques chez la souris, y compris des régressions complètes et une protection contre la croissance de la tumeur lors d'une nouvelle provocation.

La capacité des molécules INDUKINE à améliorer la prise de greffe et l'activité antitumorale des produits de thérapie cellulaire adoptive (ACT) a été évaluée en utilisant un modèle de souris transgénique pmel-1 et un modèle de cellules CAR-T CD19 humaines. La combinaison des polypeptides pmel-1 ACT et INDUKINETM a amélioré l'activité antitumorale et la survie des animaux par rapport au traitement par pmel-1 ou INDUKINE seul, y compris l'augmentation de la prise de greffe des cellules donneuses et la persistance des cellules T mémoires effectrices à long terme à la fois dans la périphérie et dans le microenvironnement tumoral. Les avantages potentiels de l'activation complète de l'IL-2 ont été évalués pour déterminer la réponse antitumorale dans des modèles tumoraux syngéniques de WTX-124 par rapport à des formes non alpha d'IL-2 conçues pour réduire les toxicités limitant la dose associées à la thérapie cytokinique actuelle.

L'administration systémique de WTX-124 a entraîné une immunité antitumorale robuste et une activation préférentielle des cellules immunitaires infiltrant la tumeur par rapport à une version non alpha IL-2 de l'INDUKINE, ce qui démontre que l'activité complète de l'IL-2 contenue dans WTX-124 est nécessaire pour activer des réponses antitumorales puissantes. Un modèle pharmacocinétique a été développé pour évaluer l'occupation des récepteurs IL-2 des lymphocytes périphériques et tumoraux pour les molécules IL-2 activées par les tumeurs, telles que WTX-124, par rapport aux molécules IL-2 non alpha. Le WTX-124 s'est avéré plus susceptible d'améliorer l'index thérapeutique en maximisant l'occupation des récepteurs sur les cellules T CD8+ infiltrant la tumeur que des doses comparables de molécules d'IL-2 non alpha et des doses nettement plus élevées de la molécule d'IL-2 non alpha ont été nécessaires pour atteindre la même occupation des récepteurs.