Wave Life Sciences Ltd. a annoncé la publication dans la revue Nature Biotechnology de données précliniques de preuve de concept pour la nouvelle modalité d'édition de base de l'ARN médiée par ADAR. Les données rapportées comprennent une étude in vivo dans laquelle les oligonucléotides d'édition de base de l'ARN A-to-I(G) conjugués à du GalNAc (“AIMers” ;) ont permis d'éditer jusqu'à 50% de la transcription ACTB (Beta-actine) dans le foie de primates non humains (NHPs), avec des niveaux d'édition persistant jusqu'à 40% pendant plus d'un mois. Il s'agit de la première publication scientifique à signaler que l'édition des bases de l'ARN chez les primates non humains peut être réalisée par une approche oligonucléotidique simplifiée. Les AIMers sont conçus pour corriger les mutations d'une seule base dans une transcription d'ARN, évitant ainsi les modifications permanentes du génome qui se produisent avec les approches ciblant l'ADN. Plutôt que d'utiliser une enzyme d'édition exogène, les AIMers recrutent des protéines présentes dans l'organisme, appelées enzymes ADAR, qui possèdent naturellement la capacité de transformer une adénine (A) en inosine (I), que les cellules lisent comme une guanine (G). Cette approche permet une administration simplifiée et évite le risque d'effets hors cible irréversibles des approches ciblant l'ADN. Les AIMers sont courts, entièrement modifiés chimiquement et utilisent une chimie nouvelle, notamment des modifications exclusives du squelette de la PN et un contrôle chiral, qui les distinguent des autres approches d'édition médiées par les ADAR. Comme le souligne l'article de Nature Biotechnology, les AIMers peuvent être absorbés par plusieurs types de cellules avec une efficacité d'édition élevée dans des conditions gymniques in vitro et se prêtent à la conjugaison GalNAc, un ligand validé pour l'administration clinique dans le foie. Wave a également démontré dans une multitude d'études précliniques que les AIMers n'ont pas besoin de véhicules d'administration complexes tels que les vecteurs viraux ou les nanoparticules lipidiques pour obtenir une édition durable dans le foie, le système nerveux central (SNC) et d'autres tissus, offrant ainsi une polyvalence dans les applications thérapeutiques. Au-delà du ciblage du transcriptome pour corriger les mutations ponctuelles, Wave explore également l'utilisation des AIMers pour traiter des maladies non génétiques par la modulation des interactions protéine-protéine et a récemment fourni une preuve de concept in vitro lors de la conférence Deaminet 2022. En plus de rapporter jusqu'à 50 % d'édition de la transcription de l'ACTB chez les PNH avec une administration sous-cutanée, d'autres avancées de la publication de Nature Biotechnology incluent : Les AIMers sont hautement spécifiques in vitro et in vivo d'après les analyses de l'ensemble du transcriptome. Dans l'étude in vivo sur les PNH, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été observé deux jours après l'administration de la dose, alors que les niveaux d'AIMer dans le foie étaient élevés, tous les animaux présentant des niveaux d'ALT et d'AST inférieurs ou égaux à la fourchette des données historiques. Il existe un vaste réservoir d'activité ADAR dans les cellules pour permettre une utilisation thérapeutique sans perturber les fonctions naturelles des enzymes ADAR dans l'organisme. Les AIMers de première génération conçus pour corriger la mutation Z du transcrit SERPINA1, qui est la cause la plus fréquente du déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD), ont supporté des niveaux élevés d'édition de l'ARN, et cette édition a augmenté la quantité de protéine alpha-1-antitrypsine (AAT) fonctionnelle sécrétée par des hépatocytes primaires in vitro. Wave a partagé séparément des données in vivo pour son programme AATD, où le traitement par AIMer dans un modèle de souris transgénique a entraîné une édition d'environ 60 % de la transcription de SERPINA1 et des taux sériques d'AAT circulante (18,5 uM) environ cinq fois plus élevés que les contrôles traités par PBS à 19 semaines. Wave a également partagé des analyses histologiques qui indiquent une réduction des agrégats hépatiques dans un modèle de souris transgénique à 19 semaines avec le traitement AIMer. Plusieurs principes directeurs pour la conception des AIMers ont été révélés par l'analyse de la relation entre les modifications chimiques et l'activité d'édition. Il s'agit notamment du fait que le contrôle de la stéréochimie du squelette et l'utilisation de modifications judicieusement placées du squelette PN peuvent améliorer l'activité d'édition, qui sont deux caractéristiques de la plateforme PRISM㬱 de Wave.