Terns Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les résultats positifs de l'essai clinique de phase 2a DUET portant sur TERN-501, un agoniste du récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne (THR-b) administré par voie orale, en monothérapie ou en association avec TERN-101, un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR) distribué dans le foie, pour le traitement de la NASH. L'essai DUET a atteint son objectif principal, les groupes traités par TERN-501 (3 mg et 6 mg) en monothérapie et administrés par voie orale une fois par jour ayant montré des réductions dépendantes de la dose et statistiquement significatives du changement relatif moyen par rapport à la ligne de base de la teneur en graisse du foie, telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique, fraction adipeuse à densité de protons (IRM-PDFF). Une réduction de 45 % de la teneur en graisse du foie a été observée dans le groupe traité par TERN-501 6 mg à la semaine 12, contre une réduction de 4 % dans le groupe placebo (p < 0,001).

De plus, toutes les doses de TERN-501 en monothérapie (1 mg, 3 mg et 6 mg) ont permis d'obtenir des proportions statistiquement plus élevées de patients présentant une réduction d'au moins 30 % de l'IRM-PDFF par rapport au placebo. Les taux de réponse à l'IRM-PDFF dépendaient de la dose, 64% des patients traités par TERN-501 (6 mg) ayant obtenu une réponse. Il a été démontré qu'une réduction de la teneur en graisse du foie d'au moins 30 % selon l'IRM-PDFF présente une forte corrélation avec l'amélioration de la NASH lorsqu'elle est confirmée par une biopsie du foie.

L'essai de phase 2a DUET (NCT05415722) est un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, dans la NASH non cirrhotique, conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité de TERN-501 en monothérapie et en combinaison avec TERN-101. L'essai a porté sur plus de 160 adultes ayant un indice de masse corporelle (IMC) = 25 kg/m2 et une NASH précirrhotique identifiée sur la base d'une biopsie du foie et/ou d'une imagerie et de critères cliniques antérieurs. Tous les participants présentaient un taux de graisse hépatique mesuré par imagerie par résonance magnétique avec une fraction de graisse à densité de protons (IRM-PDFF) de = 10 %, un temps de relaxation T1 (cT1) corrigé par IRM de = 800 msec et répondaient à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion.

L'essai comprenait une période de traitement de 12 semaines et une période de suivi de 4 semaines. Le critère d'évaluation principal était le changement relatif par rapport à la ligne de base de l'IRM-PDFF à la semaine 12 pour TERN-501 en monothérapie par rapport au placebo. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évaluation du changement relatif par rapport à la ligne de base de l'IRM-PDFF pour la combinaison TERN-501+TERN-101 par rapport au placebo et le changement par rapport à la ligne de base du cT1 pour TERN-501 en monothérapie par rapport au placebo ainsi que pour la thérapie combinée TERN-501+TERN-101 par rapport au placebo.

TERN-501 est un agoniste du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (THR-ß) doté d'une grande stabilité métabolique, d'une meilleure distribution hépatique et d'une plus grande sélectivité pour le THR-ß que les autres agonistes THR-ß en développement. Les études précliniques ont démontré que de faibles doses de TERN-501 permettaient une résolution complète de la stéatose et une réduction des lipides sériques ainsi que de l'inflammation et de la fibrose hépatiques. TERN-501 est 23 fois plus sélectif pour l'activation de la THR-ß que pour celle de la THR-a, ce qui minimise le risque de cardiotoxicité et d'autres effets hors cible associés à la stimulation non sélective de la THR.

TERN-501 a été conçu pour être métaboliquement stable et a démontré une faible variabilité pharmacocinétique et un potentiel d'efficacité à faible dose clinique, ce qui en fait un candidat intéressant pour une utilisation dans des combinaisons à dose fixe pour le traitement de la NASH. Terns a reçu la désignation Fast Track de la Food and Drug Administration américaine pour TERN-501 dans le traitement de la NASH en juin 2021.