Prime Medicine, Inc. a présenté de nouvelles données précliniques démontrant la capacité des éditeurs Prime ciblant le foie à corriger efficacement et précisément l'une des mutations les plus répandues de la maladie de stockage du glycogène 1b (GSD1b) chez des primates non humains (PNH) et des modèles de souris. Ces données ont été présentées lors du congrès 2023 de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire (ESGCT) à Bruxelles, en Belgique. La GSD1b est une maladie rare, grave et progressive qui entraîne une altération du métabolisme du glycogène et touche environ 1 500 patients.

Elle résulte de mutations du transporteur de glucose-6-phosphate (G6PT), codé par le gène SLC37A4. Les déficiences de ce transporteur entraînent une hypoglycémie, ou faible taux de glucose dans le sang, qui peut être fatale si les patients n'adhèrent pas à un régime alimentaire strict, y compris la consommation de glucose à libération lente et l'alimentation pendant la nuit. Les mutations P.L348fs et p.G339C sont connues pour être les mutations pathogènes les plus répandues et sont retrouvées chez environ 46 à 52% des patients atteints de GSD1b.

Selon la littérature scientifique et la recherche Prime Medicine, la correction des mutations du gène SLC37A4 dans moins de 10 % des cellules hépatiques pourrait suffire à inverser de nombreuses manifestations de cette maladie. Pour s'attaquer à la cause génétique sous-jacente de la GSD1b, Prime Medicine propose les Prime Editors qui sont administrés au foie par perfusion intraveineuse unique et conçus pour permettre une correction précise des mutations responsables de la maladie, rétablissant l'expression de la protéine G6PT et l'homéostasie du glucose. Les Prime Editors sont composés d'un ARN guide Prime Editor (pegRNA) ciblant les mutations respectives, d'un ARN guide nick (ngRNA) et d'un ARN messager (mRNA) conditionnés dans la formulation universelle de la nanoparticule lipidique Prime (LNP) qui comprend un ligand ciblant la LNP sur les hépatocytes.

Grâce à un criblage à haut débit et à une optimisation ultérieure, les chercheurs de Prime ont identifié des pegRNA qui corrigent précisément les mutations p.L348fs et p.G339C dans les cellules hépatiques, qui ont ensuite été évaluées in vitro, démontrant une modification moyenne de 77 % et 37 %, respectivement. Lors de la présentation d'aujourd'hui à l'ESGCT, Prime Medicine a mis en évidence des données issues d'études in vivo sur des rongeurs et des PSN avec son Prime Editor ciblant la mutation p.L348fs. Les principales conclusions de ces études sont les suivantes Jusqu'à 50 % d'édition précise de la mutation p.L348 dans le foie entier chez les PSN au 14e jour, sans édition non intentionnelle significative sur la cible.

On a estimé que jusqu'à 83 % des cellules cibles clés, les hépatocytes, avaient les deux allèles modifiés avec précision par cette seule administration de LNP. Jusqu'à 56 % de correction précise de la mutation p.L348fs dans le foie entier d'un modèle de souris humanisée GSD1b, avec des modifications involontaires sur la cible inférieures à 0,2 % pour tous les niveaux de dose évalués. L'édition primaire allant jusqu'à 44 % a permis de restaurer des niveaux d'expression de la protéine G6PT allant jusqu'à 46 %, l'étendue de la correction étant directement corrélée à l'étendue de la restauration de la protéine G6PT dans le modèle de souris humanisée.

Le redosage du LNP universel chez des animaux non naïfs a été toléré de la même manière que chez les animaux naïfs, sans réaction à la perfusion, sans modification du poids corporel et avec des modifications transitoires et modestes de la fonction hépatique qui ont disparu au 7e jour ; des anomalies transitoires minimes des cytokines ont été observées. Aucune vérification hors cible détectable n'a été observée dans les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients à la suite d'une analyse complète de dépistage hors cible, conformément à ce qui a été observé à ce jour dans les analyses hors cible approfondies de Prime Medicine pour chacun de ses programmes. Ces résultats constituent une preuve de concept importante pour l'approche de délivrance de LNP ciblant le foie de Prime Medicine et soutiennent la poursuite de l'avancement des éditeurs Prime de la société ciblant les mutations p.L348fs et p.G339C dans GSD1b, ainsi que ses programmes supplémentaires ciblant le foie.