PharmaDrug Inc. a annoncé que la société a maintenant terminé la fabrication cGMP d'un lot de plusieurs kilogrammes de cépharanthine-2HCl qui sera utilisé dans la production du produit pharmaceutique final de PD-001, sa version brevetée de cépharanthine biodisponible par voie orale. L'investissement en capital de la société visant à optimiser la synthèse du médicament au cours des deux derniers trimestres a permis d'augmenter le rendement du produit d'environ 30 % par rapport aux valeurs historiques. L'achèvement de ce lot fait progresser de manière significative les efforts de la société pour soutenir le développement préclinique et clinique, y compris le début des études cliniques de phase 2, pour des indications parallèles en oncologie et en maladies infectieuses.

Au nom de la société, et en attendant la satisfaction de tous les critères de test de libération, Genvion Corporation devrait prendre réception de la substance médicamenteuse cGMP début novembre. En tant qu'organisation de développement et de fabrication sous contrat de la société, Genvion Corporation a été engagée pour réaliser les tests de stabilité nécessaires conformes à l'ICH et les études de dégradation forcée à l'appui d'une future demande de IND auprès de la FDA (voir le communiqué de presse du 19 août 2022). Tous les efforts de fabrication en aval nécessaires pour produire le médicament clinique biodisponible par voie orale, PD-001, seront également réalisés par Genvion Corporation.

Après avoir soumis sa demande de réunion pré-IND de type B et son dossier d'information à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la société a reçu une réponse écrite concernant son plan de développement clinique pour le PD-001, en tant que pilule antivirale orale potentielle pour le COVID-19 et les variantes préoccupantes. PharmaDrug a donné suite aux commentaires, notamment en ce qui concerne les contrôles nécessaires en matière de chimie et de fabrication énoncés par l'organisme de réglementation, afin de faire progresser de manière significative ses programmes de développement préclinique pour le PD-001 en tant que traitement potentiel des maladies infectieuses et des indications oncologiques, y compris les cancers de la prostate et de l'œsophage. La cépharanthine est un produit naturel et un médicament approuvé utilisé depuis plus de 70 ans au Japon pour traiter avec succès une variété de maladies aiguës et chroniques.

Dans la recherche clinique, il a été démontré que la cépharanthine présente de multiples propriétés pharmacologiques, notamment des effets antioxydants, anti-inflammatoires, immunorégulateurs, anticancéreux, antiviraux et antiparasitaires1,2. Cependant, historiquement, la faible biodisponibilité orale de la cépharanthine a représenté un obstacle majeur à la réalisation de son plein potentiel clinique. La société se concentre sur l'avancement du développement clinique d'une formulation orale améliorée et brevetée de cépharanthine à enrobage entérique (PD-001) pour traiter les cancers réactifs et le COVID-19. Comparativement à la cépharanthine générique, il a été démontré dans des modèles de rongeurs et de non-rongeurs que le PD-001 possède une biodisponibilité orale nettement améliorée (plus facilement absorbée).

Ces résultats soutiennent le développement d'une formulation administrée par voie orale et, ce faisant, supprime l'exigence indésirable d'une dose intraveineuse fréquente pour maintenir des niveaux thérapeutiques de médicament dans la circulation. La société s'efforce de mettre au point un traitement oral efficace afin d'améliorer potentiellement les résultats pour les maladies infectieuses et les applications oncologiques. Le programme oncologique de PharmaDrug est basé sur les activités anticancéreuses connues de la cépharanthine.

La cépharanthine a été démontrée dans plus de 160 publications évaluées par des pairs pour inhiber la prolifération des cellules cancéreuses, induire l'apoptose (mort) des cellules cancéreuses et restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses à de multiples classes de chimiothérapie non apparentées. La multirésistance aux médicaments continue de représenter un défi clinique considérable. À ce titre, les études précliniques sur le cancer visant à élucider les mécanismes qui sous-tendent la chimiorésistance, y compris le rôle critique que jouent les pompes d'efflux de médicaments dans ce phénomène en réduisant la concentration intracellulaire des médicaments chimiothérapeutiques, présentent un intérêt particulier pour PharmaDrug.

Il a été démontré dans des études précliniques que la cépharanthine inverse puissamment la chimiorésistance en diminuant l'expression de l'ABCB1, dont la transcription code pour la protéine 1 de résistance aux médicaments multiples (MDR1, alias glycoprotéine P). Il est important de noter que plusieurs études antérieures in vitro et in vivo ont montré que la réduction de l'expression de l'ABCB1 par la cépharanthine restaure la sensibilité des cellules cancéreuses à une série de chimiothérapies, y compris les taxanes, les alcaloïdes de la pervenche et les médicaments à base de platine.