Reponex Pharmaceuticals A/S, filiale du groupe Pharma Equity, a annoncé des résultats finaux très positifs de l'essai clinique de phase 2 du médicament candidat breveté RNX-051. Il s'agit du traitement de patients atteints de cancer du côlon droit et de polypes/adénomes du côlon droit (précurseurs du cancer) avec le candidat-médicament RNX-051 de la société. Les collaborateurs cliniques de la société qui ont réalisé l'essai rapportent ce qui suit : Les patients présentant des lésions précurseurs du cancer du côlon (adénomes) hébergent un microbiote intestinal différent de celui des témoins sains.

On a constaté que certaines bactéries influencent la muqueuse intestinale en favorisant l'inflammation chronique et en interagissant avec des mécanismes moléculaires dans les cellules de l'intestin qui peuvent conduire au cancer de l'intestin. L'un des principaux mécanismes des bactéries cancérigènes consiste à produire un biofilm qui tapisse la surface interne de la paroi intestinale. Chez les patients dont le cancer s'est déjà développé, on sait que certaines bactéries, telles que Fusobacterium nucleatum et Bacteroides fragilis, modifient le système immunitaire à l'intérieur de la tumeur, ce qui accroît le risque de propagation métastatique du cancer.

Les mécanismes sont complexes, mais ils passent par la réduction de la fonction des cellules immunitaires qui tuent activement les cellules cancéreuses. Raison d'être : L'administration locale de deux antibiotiques, la fosfomycine et le métronidazole (composants du RNX-051), dont les propriétés distinctes assurent un effet à la fois sur la muqueuse du côlon et à l'intérieur du cancer, peut modifier le milieu et réduire le risque de formation d'adénomes et améliorer la sensibilité aux cellules immunitaires ou aux thérapies qui modulent le système immunitaire, telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. L'essai MEFO comportait deux volets : le premier concernait des patients atteints d'adénomes (le "volet adénomes") et le second des patients atteints de cancers du côté droit de l'intestin (le "volet cancers").

L'un des principaux objectifs était de modifier le biofilm dans le " bras adénome " et d'améliorer la composition bactérienne liée à la tumeur dans le " bras cancer ". Dans les deux bras, l'accent a été mis sur la modulation positive des cellules immunitaires afin d'augmenter leur capacité à tuer les cellules précurseurs ou cancéreuses.

Protocole : Douze patients et dix patients ont été traités dans les bras respectifs des essais avec le RNX-051 administré dans un spray muco-adhésif et les adénomes ou les tumeurs ont été retirés environ une semaine après l'intervention. Grâce à des analyses microscopiques avancées ciblant certaines bactéries et certaines cellules du microenvironnement tumoral, et à des analyses immunitaires avancées comprenant des analyses génomiques des bactéries et des lésions précurseurs et cancéreuses, une image globale approfondie des lésions précurseurs et du cancer avant et après le traitement a été obtenue. Dans le groupe adénome, l'objectif principal de l'étude, à savoir démontrer un impact sur la biomasse bactérienne, a été atteint, avec une réduction massive du biofilm de la muqueuse intestinale (réduction de plus de 30 fois) une semaine après le traitement, passant d'une moyenne de 0,003 % à 0,0001 % de la biomasse bactérienne (p=0,025).

Un impact sur la présence de cellules immunitaires spécifiques connues pour être cruciales dans la réponse immunitaire contre le cancer a été démontré (macrophages et cellules T). Pour les macrophages, la densité était de 2,2 % dans les adénomes non traités et de 3,4 % dans les adénomes traités (p=0,030), et pour les cellules T CD3, la densité était de 524 cellules/mm2 dans les adénomes non traités et de 727 cellules/mm2 dans les adénomes traités (p=0,018). Dans le séquençage du métagénome pour évaluer la diversité des bactéries et la composition spécifique des bactéries avant et après le traitement, il n'y a pas eu de réduction de la diversité des bactéries, mais il y a eu une augmentation du genre Bacteroides (médiane 6,9% vs 10,8%, p=0,016), une bactérie commensale de l'intestin contenant à la fois des espèces anti et pro-inflammatoires.

Dans le groupe cancer, chez les patients présentant une teneur élevée en biofilm bactérien, on a observé une réduction statistiquement significative du biofilm dans la périphérie de la tumeur, passant d'une moyenne de 0,255 % à 0,013 % de la biomasse bactérienne (p=0,025). Dans le même temps, un changement dans l'équilibre des cellules immunitaires dans le cœur de la tumeur a pu être observé, résultant en une augmentation du ratio des cellules T qui sont particulièrement actives dans la promotion de la mort des cellules tumorales, passant d'un ratio moyen de 0,30 CD8/CD3 à un ratio moyen de 1,19 (p=0,016). Le séquençage du métagénome visant à évaluer la diversité des bactéries et la composition spécifique des bactéries avant et après le traitement a révélé un effet clair et statistiquement significatif.

L'application du RNX-051 a considérablement réduit ou éliminé le Fusobacterium nucleatum promoteur du cancer (médiane de 15,2 % à 0 %, p=0,008) et a augmenté les Lactobacillales protecteurs du cancer (médiane de 0,23 % à 2,72 % p=0,023) dans le centre de la tumeur sans réduire la diversité du microbiote intestinal associé à la muqueuse. Conclusions : Sur la base des résultats de l'essai MEFO, il semble y avoir une voie claire pour établir si le traitement avec le RNX-051 en dose unique et même répétée chez les patients atteints d'adénomes dans l'intestin conduira à la prévention de l'adénome. Pour les patients atteints de cancer du côlon, il semble pertinent d'étudier si le changement dans la composition des cellules immunitaires (augmentation) et des bactéries favorisant le cancer (réduction) peut avoir des effets positifs sur une plus grande cohorte de patients et si les essais de combinaison du RNX-051 et de la thérapie immunitaire peuvent également apporter des avantages aux patients atteints de cancer de l'intestin.

La direction de Reponex conclut que son produit médicinal breveté RNX-051 semble être très efficace pour l'objectif visé. Une seule application locale réduit considérablement le biofilm associé à la tumeur et peut même éliminer totalement le Fusobacterium nucleatum promoteur du cancer dans la tumeur une semaine après le traitement.