Krystal Biotech, Inc. a annoncé l'élargissement de son pipeline de R&D à l'oncologie et l'acceptation par la Food and Drug Administration (FDA) de la demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) de son principal candidat-médicament en oncologie, le KB707, pour le traitement des tumeurs solides malignes localement avancées ou métastatiques. Le KB707 est un vecteur HSV-1 modifié, conçu pour délivrer des gènes codant pour l'IL-12 et l'IL-2 humaines dans le microenvironnement tumoral et pour promouvoir la clairance systémique de la tumeur à médiation immunitaire. Deux formulations de KB707 sont en cours de développement, une formulation en solution pour injection transcutanée et une formulation inhalée (nébulisée) pour administration pulmonaire.

La FDA a accepté l'IND de la Société pour évaluer le KB707 intratumoral chez des patients atteints de tumeurs solides accessibles par injection transcutanée, et la Société prévoit d'initier une étude de phase 1 au second semestre 2023. La Société prévoit de déposer un amendement à l'IND KB707 au second semestre 2023 pour évaluer le KB707 inhalé dans une étude clinique au premier semestre 2024. L'interleukine-2 (IL-2) et l'interleukine-12 (IL-12) sont des cytokines sécrétées dont les fonctions complémentaires favorisent l'immunité à médiation cellulaire chez l'homme.

Il a été démontré que l'IL-2 et l'IL-12 provoquent des réponses immunitaires antitumorales dans des modèles précliniques ou cliniques et leur potentiel dans l'immunothérapie du cancer a fait l'objet d'études approfondies. Malgré des signes prometteurs d'efficacité, il s'est avéré difficile d'exploiter efficacement l'IL-2 et l'IL-12 à des fins thérapeutiques, car l'administration systémique est souvent mal tolérée, et leur demi-vie intrinsèquement courte nécessite des doses élevées et des intervalles de doses extrêmement fréquents. KB707 exploite le vecteur HSV-1 modifié de la Société ?

et sa capacité à délivrer efficacement une charge d'ADN durable sans réplication active et avec une cytotoxicité minimale ? pour conduire à une expression locale et soutenue de cytokines dans le microenvironnement tumoral et maximiser la fenêtre thérapeutique et les bénéfices de l'IL-2 et de l'IL-12. Dans les études précliniques, il a été démontré que KB707 transduisait efficacement les cellules de mammifères in vitro, entraînant la sécrétion d'IL-2 et d'IL-12 bioactives, et qu'il pouvait conduire à une expression locale et durable de cytokines dans la peau de souris après une injection intradermique.

De plus, dans des modèles de souris syngéniques "froides" réfractaires aux inhibiteurs de points de contrôle, l'administration par vecteur HSV-1 d'IL2 et d'IL12 équivalents murins a provoqué des réponses antitumorales robustes et des bénéfices en termes de survie, y compris par injection intratumorale dans des modèles de mélanome B16F10 à un ou deux flancs, ainsi que par administration intratrachéale dans un modèle d'ostéosarcome K7M2 métastatique, avec des preuves de protection contre la rechute de la tumeur dans les deux modèles, ce qui suggère une immunité adaptative prolongée. L'étude intratumorale KB707 Phase 1/Opal 1 est une étude ouverte, multicentrique, en monothérapie, avec escalade de dose et expansion, recrutant des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, en rechute ou réfractaires au traitement standard, avec au moins une tumeur mesurable et injectable accessible par voie transcutanée.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la sécurité et la tolérance du KB707. L'efficacité sera également évaluée par de multiples mesures incluant le taux de réponse global, la survie sans progression et la survie globale, et les effets immunitaires de KB707 en monothérapie seront évalués dans les tissus tumoraux, les ganglions lymphatiques et le sang.