Intercept Pharmaceuticals, Inc, société biopharmaceutique et filiale à 100 % d'Alfasigma S.p.A. spécialisée dans le développement et la commercialisation de nouveaux traitements pour les maladies hépatiques rares et graves, présente deux nouvelles sous-analyses de son étude de phase 3 POISE sur la cholangite biliaire primitive (CBP), à l'occasion de la Digestive Disease Week® (DDW) 2024, à Washington, D.C. Une analyse a évalué l'effet de l'acide obéticholique (OCA) sur les taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST), des biomarqueurs hépatiques associés à des résultats cliniques médiocres ; l'autre a évalué l'effet de l'OCA sur le score du rapport aminotransférase/plaquettes (APRI), un test non invasif qui peut prédire la progression de la fibrose hépatique. L'étude historique de phase 3 POISE a évalué la sécurité et l'efficacité d'un traitement par OCA en une prise quotidienne chez des patients atteints de CBP ayant une réponse thérapeutique inadéquate à l'acide ursodésoxycholique ou ne pouvant pas le tolérer. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de l'essai : placebo, OCA 10 mg, ou OCA 5 mg pendant six mois, avec une augmentation de la dose à 10 mg en fonction de la réponse clinique.

L'étude comprenait une phase en double aveugle de 12 mois, ainsi qu'une phase d'extension de l'innocuité à long terme jusqu'à cinq ans. Le critère d'évaluation principal de la partie de l'étude en double aveugle de 12 mois est l'obtention d'un taux d'ALP < 1,67x ULN avec une réduction de =15% par rapport au niveau de base et un taux de bilirubine normal, par rapport au placebo. Impact de l'OCA sur l'ALT et l'AST : Une analyse rétrospective a été réalisée pour évaluer l'impact de l'OCA sur les taux sériques d'ALT et d'AST, y compris la proportion de patients ayant atteint une normalisation.

Plus précisément, cette analyse a évalué l'évolution temporelle des réductions des taux d'ALT/AST dans les groupes traitement et placebo, ainsi que la normalisation des taux d'AST/ALT dans l'ensemble de la population de l'essai POISE et chez les patients qui ont atteint ou non le critère d'évaluation principal de POISE au mois 12. En fin de compte, les deux groupes de traitement par OCA ont réduit de manière significative les taux d'ALT et d'AST dès la semaine 2 et ont normalisé les taux d'ALT et d'AST chez une proportion significativement plus élevée de patients après 12 mois de traitement par rapport au placebo. Les résultats spécifiques sont les suivants ALT : OCA 10 mg et OCA 5-10 mg ont entraîné un changement moyen des moindres carrés (LS) de l'ALT de -25 U/L et -21 U/L par rapport à la ligne de base, respectivement ; le bras placebo a entraîné -5 U/L au cours de la période de 12 mois (p < 0,001 pour les deux bras OCA par rapport au placebo à toutes les périodes de temps).

Globalement, OCA 10 mg et OCA 5-10 mg ont normalisé les taux d'ALT chez 33 % et 29 % des patients, respectivement, contre 10 % des patients du groupe placebo (p < 0,05). Parmi les patients ayant atteint le critère principal de POISE au 12ème mois, 44% (p < 0,05 vs. placebo) et 34% ont normalisé leur taux d'ALAT dans les groupes OCA 10 mg et OCA 5-10 mg, respectivement.

Aucun des patients ayant atteint le critère principal au mois 12 dans le groupe placebo n'a normalisé son taux d'ALT. Même parmi les patients n'ayant pas atteint le critère principal de POISE au mois 12, 23 % (p < 0,05 vs. placebo) et 24 % des patients ont normalisé leur taux d'ALAT dans les groupes OCA 10 mg et OCA 5-10 mg, respectivement.

En comparaison, 11 % des patients du groupe placebo ont obtenu une normalisation de leur taux d'ALT. AST : Au 12e mois, l'OCA 10 mg et l'OCA 5-10 mg ont entraîné une variation moyenne des ASAT de -15 U/L et -13 U/L par rapport aux valeurs initiales, respectivement ; le groupe placebo a induit une variation de +1 U/L sur la même période (p < 0,001 pour les deux groupes OCA par rapport au placebo à toutes les périodes).

Globalement, l'OCA 10 mg et l'OCA 5-10 mg ont normalisé les taux d'ASAT chez 30 % et 23 % des patients, respectivement, contre 10 % des patients du groupe placebo (p < 0,05). Parmi les patients ayant atteint le critère principal de POISE au 12ème mois, 47% (p < 0,05 vs. placebo) et 31% ont normalisé leur taux d'ALAT dans les groupes OCA 10 mg et OCA 5-10 mg, respectivement.

Aucun des patients ayant atteint le critère d'évaluation principal au mois 12 dans le groupe placebo n'a normalisé son taux d'ALT. Parmi les patients n'ayant pas atteint le critère principal de POISE au mois 12, 15 % (p < 0,05 vs. placebo) et 16 % des patients ont normalisé leur taux d'ALAT dans les groupes OCA 10 mg et OCA 5-10 mg, respectivement.

Une analyse post hoc a été réalisée pour déterminer l'impact de l'OCA sur l'APRI chez les patients atteints de CBP dans le cadre de l'essai de phase 3 POISE. Un sous-ensemble de patients présentant une rigidité hépatique plus élevée, mesurée par élastographie transitoire (TE) au départ et par FIB-4 au mois 3 (pour tenir compte des réductions rapides de l'ALT/AST par l'OCA), (c'est-à-dire TE > 8 kPa au départ ou FIB-4 > 1,3 au mois 3), suggérant un risque plus élevé de fibrose avancée, a également été analysé.

Dans l'ensemble, le traitement par OCA a réduit de manière significative l'APRI par rapport au groupe placebo (p=0,0004), y compris chez les personnes présentant un risque plus élevé de fibrose.