Idorsia Ltd. et Idorsia Pharmaceuticals Japan ont annoncé que PIVLAZ׫ (clazosentan) est maintenant disponible pour les médecins au Japon pour commencer à traiter les patients atteints d'ASAH. PIVLAZ est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs de l'endothéline A (ETA) qui cible la cause première du vasospasme cérébral. PIVLAZ 150 mg, est indiqué pour la prévention du vasospasme cérébral, de l'infarctus cérébral lié au vasospasme et des symptômes ischémiques cérébraux après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSAA). L'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSAA) est une hémorragie soudaine et potentiellement mortelle survenant dans l'espace sous-arachnoïdien, causée par la rupture d'un anévrisme. Une intervention urgente impliquant une embolisation endovasculaire par serpentin ou un clippage microscopique est nécessaire pour arrêter l'hémorragie et empêcher une nouvelle rupture. L'hémolyse des caillots et la libération d'agents vasoconstricteurs peuvent contribuer au vasospasme cérébral, qui commence généralement environ 3 jours après le début de l'ASAH, atteint un pic de gravité aux jours 8–11, et se résorbe au jour 21. S'il n'est pas traité, le vasospasme cérébral peut être un facteur clé de morbidité et de mortalité chez les patients atteints d'un ASAH. Le vasospasme cérébral peut entraîner un déficit neurologique ischémique retardé (DIND) chez 20 à 50 % des patients atteints d'ASAH, et la moitié des patients présentant un vasospasme sévère développent un infarctus cérébral. Avec une occurrence de 22,5 pour 100 000 personnes-années, l'ASAH est 2–3 fois plus fréquent au Japon que dans le reste du monde8 et constitue donc un problème important dans ce pays. L'approbation de PIVLAZ était basée sur les résultats d'un programme de phase 3 avec le clazosentan au Japon, qui ont été récemment publiés dans le Journal of Neurosurgery. Le programme a démontré que le clazosentan, un antagoniste sélectif des récepteurs de l'endothéline A (ETA), réduisait significativement l'incidence combinée de la morbidité liée au vasospasme et de la mortalité toutes causes confondues après un ASAH, sans aucun résultat inattendu en matière de sécurité. Deux études prospectives, multicentriques, en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, pivotales de phase 3 évaluant l'efficacité et la sécurité du clazosentan dans la réduction de la morbidité liée au vasospasme et des événements de mortalité toutes causes confondues chez des patients adultes japonais après un ASAH, ont été menées en parallèle dans 57 centres de neurochirurgie au Japon. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir une perfusion continue de 10 mg/h de clazosentan ou de placebo dans les 48 heures suivant l'apparition d'un ASAH, pendant un maximum cumulé de 15 jours après l'ASAH. Les protocoles étaient identiques, chaque étude ayant recruté 221 patients, à l'exception de l'intervention de sécurisation, qui était soit le cerclage endovasculaire (JapicCTI-163369 ; l' “étude sur le cerclage” ;) soit le clippage chirurgical (JapicCTI-163368 ; l' “étude sur le clippage” ;). Les deux études ont montré que le clazosentan, comparé au placebo, réduisait de >50% la survenue d'événements de morbidité liés au vasospasme cérébral et de mortalité toutes causes confondues dans les 6 semaines suivant un ASAH avec une signification statistique (p < 0,01 pour les deux études). Le critère composite, jugé en aveugle par un comité indépendant, a été défini par au moins un des éléments suivants : Déficit neurologique ischémique retardé (DIND) dû à un vasospasme cérébral /Nouvel infarctus cérébral dû à un vasospasme cérébral /Décès toutes causes confondues. L'effet du clazosentan sur les événements de morbidité et de mortalité toutes causes confondues dans les 6 semaines suivant un ASAH était également significatif (p < 0,05) dans une analyse groupée pré-planifiée des deux études alors qu'une tendance numérique était observée dans chaque étude sur ce critère. Dans l'analyse groupée des critères d'évaluation secondaires, le DIND lié au vasospasme a été réduit de 60 % (p = 0,0004) et les nouveaux infarctus cérébraux liés au vasospasme ont été réduits de 55 % (p < 0,0001) chez les patients traités par le clazosentan par rapport au placebo. Les études ont confirmé le profil de sécurité bien documenté du clazosentan qui a maintenant été étudié chez plus de 2000 patients dans le monde. Dans ces deux études d'enregistrement, il n'y a pas eu de résultats de sécurité inattendus. Les effets indésirables apparus en cours de traitement chez >5% du groupe clazosentan (avec une différence de >2% par rapport au placebo) étaient des vomissements et des signes d'hémodilution ou de rétention hydrique (c'est-à-dire hyponatrémie, hypoalbuminémie, anémie, épanchement pleural, œdème cérébral et œdème pulmonaire). REACT est une étude de phase 3 visant à étudier l'efficacité et l'innocuité du clazosentan pour la prévention de la détérioration clinique due à l'ischémie cérébrale retardée (ICD) liée au vasospasme chez les patients adultes après un ASAH. L'étude de phase 3 intègre les enseignements tirés du programme du clazosentan pour identifier les patients à haut risque de vasospasme et d'ischémie cérébrale retardée, la dose optimale, la meilleure mesure pour démontrer l'efficacité et un ensemble optimisé de directives de prise en charge des patients pour assurer leur sécurité. L'étude vise à randomiser environ 400 patients – ; traités soit par clipping microchirurgical, soit par coiling endovasculaire – ; dans environ 95 sites répartis dans 15 pays et devrait se terminer vers la fin de 2022. Les patients sont randomisés pour recevoir une perfusion continue de clazosentan (15 mg/h) ou de placebo à titre prophylactique, en plus des soins standard locaux, pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le clazosentan a reçu la désignation de médicament orphelin en Europe (2003) et aux États-Unis (2006), ce qui lui confère une période d'exclusivité de 10 et 7 ans, respectivement, après son approbation.