IDEAYA Biosciences, Inc. a annoncé les résultats intermédiaires de son essai clinique de phase 2 évaluant la combinaison létale synthétique de darovasertib et de crizotinib chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique (MUM). Il n'existe actuellement aucune thérapie approuvée par la FDA pour les tumeurs solides GNAQ et GNA11, et les thérapies actuelles pour le MUM ont des taux de réponse objective relativement faibles et une survie médiane sans progression (PFS) courte, ce qui souligne le besoin médical élevé non satisfait. Environ 90% des MUM présentent une mutation GNAQ ou GNA11 qui active la voie de signalisation de la protéine kinase C (PKC).

Le taux de réponse global (ORR) historique dans les essais cliniques de l'UGM a généralement été rapporté avec un ORR allant d'environ 0 à 5%, y compris : pembrolizumab et tebentafusp (chacun ~5%) ; inhibiteur MEK selumetinib en combinaison avec la dacarbazine (~3%) ; et inhibiteur cMET cabozantinib en monothérapie (~0%). En outre, la médiane historique de la SSP dans les essais cliniques de l'UFM a été rapportée comme variant d'environ 2,0 à 2,8 mois, y compris : le tébentafusp (~2,8 mois, étude IMCgp100-102) ; l'inhibiteur MEK sélumétinib en association avec la dacarbazine (~2,8 mois) ; et l'inhibiteur cMET cabozantinib en monothérapie (~2,0 mois). Le darovasertib (IDE196) est une petite molécule, potentiellement le premier inhibiteur de protéine kinase C (PKC) de sa catégorie.

IDEAYA évalue la combinaison synthétique létale du darovasertib et du crizotinib, un inhibiteur de cMET de petite molécule, dans le MUM et d'autres tumeurs GNAQ/11, conformément à un accord de collaboration d'essais cliniques et de fourniture de médicaments avec Pfizer. La mise à jour provisoire des données cliniques de la phase 2 est basée sur un nombre initial de trente-sept (37) patients inscrits à l'étude de l'association darovasertib et crizotinib à la dose d'expansion de 300mg deux fois par jour de darovasertib et 200mg deux fois par jour de crizotinib, à la date limite d'analyse des données du 26 juin 2022. Sur les trente-sept (37) patients recrutés, il y avait trente-cinq (35) patients évaluables et 2 patients non évaluables.

Les 2 patients non évaluables ont tous deux été prétraités et se sont retirés de l'essai avant le premier scan. Aucun des deux patients non évaluables n'a progressé en raison de la maladie : 1 patient a retiré son consentement et 1 patient a arrêté prématurément l'essai en raison de la fatigue. Les données rapportées sont préliminaires et basées sur une base de données non verrouillée à la date limite d'analyse des données, à l'exception d'un scan de confirmation après la date limite d'analyse des données ou selon toute autre obligation.

Le recrutement dans la cohorte d'expansion de la dose de l'association darovasertib et crizotinib de l'essai clinique est en cours. La société a observé une activité clinique encourageante dans l'essai clinique de phase 2 évaluant l'association létale synthétique de darovasertib et de crizotinib chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique (MUM) dans la cohorte de dose d'expansion. Ces données évaluées par les investigateurs selon RECIST 1.1 comprennent : 89% des patients montrent un rétrécissement de la tumeur dans le MUM toute ligne : 31 des 35 patients évaluables ont montré un rétrécissement de la tumeur tel que déterminé par la réduction de la taille des lésions cibles.

83% de taux de contrôle de la maladie (DCR) dans l'étude Any-Line MUM : 29 des 35 patients évaluables ont montré une maladie stable ou mieux, comme déterminé par la réduction de la taille des lésions cibles. Taux de réponse globale (ORR) de 50 % dans l'UTM de première ligne : 4 des 8 patients évaluables ont eu une réponse partielle (PR) confirmée. Taux de réponse globale (ORR) de 31% dans les cas d'UTM toutes lignes : 11 des 35 patients évaluables ont eu une réponse partielle confirmée (PR).

43% des patients avec une réduction tumorale >30% dans l'étude Any-Line MUM : 15 des 35 patients évaluables ont observé des réponses partielles avec une réduction tumorale >30%, dont 11 réponses partielles confirmées et 4 non confirmées. Suivi médian de l'étude de 6,5 mois pour les patients de l'UMM de première ligne et de 7,8 mois pour les patients de l'UMM de toute ligne. La durée médiane de la réponse (DOR) chez les patients évaluables First-Line MUM n'a pas encore été atteinte et 4 des 4 patients avec des RP confirmées dans First-Line MUM restent en réponse ; la DOR médiane chez les patients évaluables Any-Line MUM n'a pas encore été atteinte et 7 des 11 patients avec des RP confirmées dans Any-Line MUM restent en réponse.

La survie médiane sans progression (PFS) chez les patients First-Line MUM n'a pas encore été atteinte et est >5 mois chez les patients First-Line MUM évaluables ; la PFS médiane chez les patients Any-Line MUM évaluables est ~ 5 mois. Ces données fournissent une preuve de concept clinique robuste de l'efficacité du traitement combiné létal synthétique darovasertib et crizotinib. Le traitement combiné darovasertib et crizotinib présente un profil d'effets indésirables gérable chez les patients MUM (n=37), avec un faible taux d'effets indésirables graves (SAE) liés au médicament.

Les patients ont principalement signalé des effets indésirables liés au médicament de grade 1 ou 2 : tous les patients ont connu un EI lié au médicament, dont 76 % ont été signalés comme étant de grade 1 ou 2 et 24 % comme étant de grade 3. Aucun patient n'a observé d'EI de grade 4 ou 5. Un patient a abandonné le traitement en raison d'un événement indésirable lié au médicament. La population de patients potentiellement adressable pour le mélanome uvéal métastatique est estimée à plus de 4 000 patients aux États-Unis et en Europe, sur la base de l'incidence annuelle estimée. En tant que petite molécule thérapeutique de médecine de précision administrée par voie orale, avec une activité antitumorale démontrée et un profil d'événements indésirables gérable, la société considère que la thérapie combinée darovasertib et crizotinib a le potentiel d'avoir un large impact sur la population de patients atteints de MUM.

IDEAYA vise actuellement à lancer un essai potentiel permettant l'enregistrement au premier trimestre 2023. La société évalue le MUM de première ligne comme une stratégie potentielle d'enregistrement réglementaire. Au 31 août 2022, IDEAYA a recruté 21 patients MUM de première ligne à la dose d'expansion de l'étude sur l'association darovasertib et crizotinib.

IDEAYA évalue également le potentiel du darovasertib dans d'autres indications oncologiques, notamment en tant que thérapie (néo)adjuvante dans le mélanome uvéal primaire (UM), dans les tumeurs dirigées par cMET et dans les tumeurs à mutation KRAS.