Enanta Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les premiers résultats de RSVP, son étude de phase 2b évaluant l'EDP-938, un puissant inhibiteur de la protéine N, chez des adultes par ailleurs en bonne santé et atteints d'une infection communautaire par le VRS. Dans cette population de patients à faible risque souffrant d'une infection légère et autorégénérative des voies respiratoires supérieures, l'EDP-938 n'a pas atteint le critère d'évaluation primaire de réduction du score total des symptômes par rapport au placebo, ni les critères d'évaluation antiviraux secondaires. Cependant, une différence statistiquement significative dans le nombre de sujets obtenant un ARN du VRS indétectable à la fin du traitement au jour 5 a été observée avec l'EDP-938 par rapport au placebo (p=0,033).

De plus, l'EDP-938 a démontré un profil de sécurité favorable, conforme à celui observé chez environ 500 sujets exposés à ce jour. Enanta continue d'évaluer l'EDP-938 dans des populations à haut risque dans le cadre d'études cliniques en cours et prévues, y compris les patients pédiatriques, les receveurs de greffes de cellules hématopoïétiques adultes et une population adulte à haut risque, qui présentent tous les besoins non satisfaits les plus importants. Le RSVP était une étude de phase 2b, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, menée chez des adultes ambulatoires, avec ou sans comorbidités, âgés de 18 à 75 ans, présentant une infection confirmée par le VRS dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes.

Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir une fois par jour 800 mg d'EDP-938 ou un placebo pendant 5 jours et suivis jusqu'au 14ème jour. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'effet de l'EDP-938 sur la progression de l'infection par le VRS en évaluant les symptômes cliniques mesurés pendant la période d'étude de 14 jours. Les objectifs secondaires ont évalué l'efficacité antivirale, la sécurité et la pharmacocinétique de l'EDP-938.

Un total de 81 patients a été randomisé et dosé et inclus dans l'analyse en intention de traiter (ITT). L'analyse d'efficacité ITT modifiée n'a inclus que les 66 patients (33 dans chaque groupe) dont la positivité au VRS a été confirmée par la suite à l'aide d'un test RT-PCR central. Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les deux groupes, à l'exception de la charge virale médiane du VRS (5,9 et 7,1 log10 copies/mL, respectivement pour l'EDP-938 et le placebo).

Dans l'ensemble, la plupart des patients étaient des femmes, de race blanche non hispanique, jeunes (âge médian d'environ 50 ans) et avaient un score normal sur l'échelle de fragilité, ce qui correspond à une population en bonne santé selon les critères d'admissibilité de l'étude. Seuls huit patients étaient âgés de 65 ans ou plus (n=3 pour l'EDP-938, n=5 pour le placebo), et un total de sept patients (n=4 pour l'EDP-938, n=3 pour le placebo) présentaient un asthme et/ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) stable, au moment de l'admission. Le critère d'évaluation principal, l'aire sous la courbe (AUC) du score total des symptômes (TSS) du jour 1 au jour 14, n'a pas été atteint.

L'AUC pour le score total moyen des symptômes (jours x score) n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes (p=0,256). Bien que les critères d'évaluation antiviraux secondaires n'aient pas été atteints, une tendance en faveur de l'EDP-938 a été observée en ce qui concerne le pourcentage de sujets obtenant un ARN du VRS indétectable, avec une différence statistiquement significative observée à la fin du traitement au jour 5 (p=0,033). Un total de 11 (27%) patients dans les bras EDP-938 et placebo ont rapporté des événements indésirables liés au traitement.

La plupart des événements indésirables (EI) étaient légers et non liés au médicament à l'étude. Il n'y a pas eu d'EI sévères ou graves, ni d'abandons dus à des EI. Dans cette étude, le profil de sécurité observé était cohérent avec les études cliniques précédentes.

De bonnes expositions à l'EDP-938 ont été obtenues et étaient conformes à celles observées chez les sujets traités dans les études précédentes. Les données de l'étude RSVP seront présentées lors d'une prochaine réunion médicale ou dans une publication évaluée par des pairs. Le recrutement est en cours pour RSVPEDs, une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des enfants hospitalisés et non hospitalisés atteints du VRS, et RSVTx, une étude de phase 2b randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des adultes ayant reçu une greffe de cellules hématopoïétiques et souffrant d'une infection aiguë par le VRS et présentant des symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures.

La société prévoit que ces études se poursuivront jusqu'en 2023. En outre, la société prévoit de lancer une étude supplémentaire de phase 2b dans une population adulte à haut risque, notamment les personnes âgées et/ou celles souffrant d'asthme, de BPCO ou d'insuffisance cardiaque congestive, d'ici la fin de l'année. Enfin, Enanta est en bonne voie pour lancer une étude de phase 1 pour EDP-323, un nouvel antiviral oral à action directe ciblant sélectivement la protéine L du VRS, au cours du second semestre 2022.

EDP-323 a montré une puissance sub-nanomolaire contre le RSV-A et le RSV-B in vitro et ne devrait pas présenter de résistance croisée à d'autres classes d'inhibiteurs. L'EDP-323 pourrait être utilisé en monothérapie ou en combinaison avec d'autres mécanismes du VRS, comme l'EDP-938, afin d'élargir potentiellement les populations de patients adressables ou leurs fenêtres de traitement. L'EDP-938, principal inhibiteur de la protéine N d'Enanta, est développé pour le traitement de l'infection par le VRS et a reçu la désignation Fast Track de la Food and Drug Administration américaine.

L'EDP-938 est un inhibiteur nanomolaire de l'activité du RSV-A et du RSV-B. L'EDP-938 se différencie des inhibiteurs de fusion du VRS car l'inhibiteur de la protéine N cible la machinerie de réplication du virus et a démontré une barrière élevée à la résistance in vitro. Dans les études précliniques, l'EDP-938 a maintenu une puissance antivirale sur tous les isolats cliniques testés et a été actif contre les variantes virales résistantes à d'autres mécanismes. L'EDP-938 a démontré un profil d'innocuité, de pharmacocinétique et d'interaction médicamenteuse favorable dans un vaste programme de phase 1.

Dans une étude de provocation de phase 2, l'EDP-938 a permis d'obtenir des réductions hautement significatives sur le plan statistique (p < 0,001) de la charge virale du VRS et des symptômes cliniques par rapport au placebo, et a été sûr et bien toléré avec des EI peu fréquents. L'EDP-938 est actuellement évalué dans l'étude RSVPEDs, une étude de phase 2 chez des patients pédiatriques atteints du VRS, et dans l'étude RSVTx, une étude de phase 2b chez des adultes greffés de cellules hématopoïétiques atteints du VRS. Le VRS est la cause la plus fréquente de bronchiolite (inflammation des petites voies respiratoires du poumon) et de pneumonie chez les enfants de moins d'un an aux États-Unis et une cause importante de maladie respiratoire chez les adultes plus âgés et les personnes immunodéprimées.1 Selon les Centers for Disease Control and Prevention, pratiquement tous les enfants aux États-Unis contractent une infection par le VRS avant l'âge de deux ans et un à deux enfants sur 100 âgés de moins de six mois atteints d'une infection par le VRS peuvent devoir être hospitalisés.2 Dans le monde, on estime à 33 millions le nombre de cas de VRS par an chez les enfants de moins de cinq ans, avec environ 3 millions d'hospitalisations et jusqu'à environ 120 000 décès par an suite à des complications associées à l'infection.3 Le VRS représente une menace sanitaire importante pour les adultes de plus de 65 ans, avec environ 177 000 hospitalisations et 14 000 décès associés aux infections par VRS chaque année aux États-Unis.