Design Therapeutics, Inc. a annoncé que les données précliniques relatives à la petite molécule GeneTAC™ ; de la société, DT-216, en tant que traitement potentiel de l'ataxie de Friedreich (AF), seront présentées lors d'une session orale au Congrès international pour la recherche sur l'ataxie (ICAR) 2022. Les données ont été incluses dans la demande de drogue nouvelle de recherche (IND) de la société pour le DT-216, qui est actuellement évalué dans un essai clinique de phase 1. La conférence se tiendra à Dallas, au Texas, du 1er au 4 novembre 2022.

L'AF est une maladie dégénérative multisystème dévastatrice causée par une mutation caractérisée par une expansion de la répétition GAA dans le gène de la frataxine (FXN) qui entrave la transcription de FXN et réduit l'expression du gène. La transcription réduite du FXN entraîne un dysfonctionnement mitochondrial et cellulaire et conduit à toutes les manifestations de la maladie de la FA, y compris des déficits neurologiques tels que la perte d'équilibre et de coordination, la cardiomyopathie, les arythmies, le diabète et d'autres symptômes graves. DT-216 est une petite molécule GeneTAC™ ; conçue pour cibler spécifiquement la mutation d'expansion de la répétition GAA et restaurer la transcription endogène du FXN. Les données précliniques soutiennent le potentiel du DT-216 pour restaurer l'expression du gène FXN, améliorer la fonction mitochondriale et s'attaquer à la cause profonde de l'AF.

Les principales conclusions de la présentation sont les suivantes : Le DT-216 a augmenté de manière dose-dépendante le FXN dans les globules blancs périphériques de plusieurs donneurs d'AF et dans plusieurs modèles cellulaires de patients atteints d'AF. L'administration du DT-216 a augmenté l'ARNm du FXN d'environ 10 fois dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) prélevées directement chez des patients atteints d'AF (N=23 donneurs avec >100 à > 1500 répétitions GAA). L'administration de DT-216 à 10nM, soit la concentration maximale efficace (CE90) de 90 % pour la molécule, pendant 14 jours dans des neurones dérivés de patients atteints d'AF a rétabli la protéine FXN à des niveaux comparables à ceux des neurones non atteints d'AF.

Le DT-216 a amélioré la respiration mitochondriale dans les cellules B-lymphoblastoïdes de l'AF et les cardiomyocytes dérivés de patients, comme mesuré à l'aide d'un analyseur Seahorse XFp. Design évalue actuellement le DT-216 dans un essai clinique de phase 1 chez des patients adultes atteints de FA. La société prévoit de communiquer les données initiales, y compris l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les niveaux d'expression du FXN de la partie de l'essai à dose unique ascendante, au quatrième trimestre de 2022.