Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. a annoncé une publication dans la revue Leukemia intitulée “L'inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline, le fadraciclib (CYC065), épuise la protéine anti-apoptotique et agit en synergie avec le venetoclax dans les cellules primaires de la leucémie lymphocytaire chronique” ;. Le fadraciclib est le nouvel inhibiteur CDK2/9 de Cyclacel, qui fait actuellement l'objet de deux essais de phase 1/2, l'un pour le traitement des tumeurs solides et des lymphomes avancés et l'autre pour les hémopathies malignes, y compris les patients atteints de leucémie traités en association avec le venetoclax. Des chercheurs du département de thérapeutique expérimentale et du département de leucémie du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont publié des données précliniques interrogeant le mécanisme d'action du fadraciclib contre des lignées cellulaires primaires de leucémie lymphocytaire chronique (CLL), à la fois en tant qu'agent unique et en combinaison avec l'antagoniste BCL2, le venetoclax.

Les résultats de l'étude ont confirmé que le fadraciclib inhibait la transcription médiée par CDK9, réduisait les niveaux de la protéine anti-apoptotique à courte durée de vie MCL1 et induisait l'apoptose dans les cellules primaires de la LLC. Les données ont souligné l'importance d'un traitement continu pour empêcher la récupération des niveaux de protéine MCL1. Le fadraciclib est le seul inhibiteur transcriptionnel de la CDK en développement clinique qui est administré par voie orale selon un calendrier quotidien.

Il a été démontré que le fadraciclib se combine de manière synergique avec le venetoclax, le seul traitement de la leucémie permettant l'apoptose et approuvé par la FDA. De plus, il a été démontré que la meilleure synergie, avec le fadraciclib et le venetoclax administrés en même temps, a été obtenue dans les cellules CLL délétées 17p, qui n'étaient pas sensibles à l'un ou l'autre agent seul. Le fadraciclib a également surmonté la protection médiée par les cellules CLL du stroma et le microenvironnement des ganglions lymphatiques.

Cela peut être important pour la traduction clinique car le venetoclax semble être moins efficace dans les ganglions lymphatiques. Les données soutiennent la justification de la poursuite du développement clinique du fadraciclib, seul ou en association avec un antagoniste de BCL2, pour le traitement de la LLC. Un essai de phase 1/2 orienté vers l'enregistrement, testant le fadraciclib oral dans diverses hémopathies malignes, recrute actuellement des patients.

L'essai utilise une conception simplifiée et déterminera la dose recommandée de phase 2 (RP2D) pour le fadraciclib oral en monothérapie, puis entrera dans la phase de preuve de concept, par cohorte, en utilisant une conception en deux étapes de Simon, où le fadraciclib sera administré, à la fois en monothérapie et en association, à des patients dans un maximum de sept cohortes pertinentes pour le mécanisme d'action du médicament et informées par l'activité clinique du fadraciclib dans les études précédentes. Les cohortes en monothérapie incluront des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndromes myélodysplasiques (SMD) qui ont une réponse inadéquate ou qui ont progressé lors d'associations de venetoclax avec un agent hypométhylant (HMA) ou une faible dose d'Ara C ; des patients atteints de LMA ou de SMD en rechute/réfractaire avec les voies FLT3, KIT ou MAPK (y compris N et K RAS, BRAF, PTPN11, NF1). L'essai inclura également les patients atteints de LLC qui ont progressé après au moins deux lignes de traitement incluant un inhibiteur de BTK et/ou le venetoclax.

Les cohortes d'association pour les patients atteints de LAM ou de SMD comprennent : fadraciclib et azacitidine pour les patients atteints de LAM ou de SMD qui ont progressé après un traitement par agent hypométhylant (AMH) et également fadraciclib et venetoclax pour les patients qui ont progressé après un traitement par venetoclax. Une autre cohorte d'association de fadraciclib et de venetoclax recrutera des patients atteints de LLC ou de lymphome lymphocytaire de petite taille (SLL) qui ont progressé après des régimes à base de venetoclax. Une cohorte panier supplémentaire évaluera les patients présentant des biomarqueurs pertinents pour le mécanisme du médicament, notamment MCL1 et MYC.

Dans cette étude en cours sur le fadraciclib, 12 patients ont été traités dans quatre niveaux d'escalade de dose. L'étape de preuve de concept comprend 7 cohortes histologiquement définies et considérées comme sensibles au mécanisme du médicament : cancers du sein, colorectal (y compris les mutants KRAS), endométrial/utérin, hépatobiliaire, ovarien et lymphomes. Une cohorte supplémentaire sera constituée de patients indépendamment de l'histologie avec des biomarqueurs pertinents pour le mécanisme du médicament, y compris MCL1, MYC et/ou cycline E amplifiée.