Corcept Therapeutics Incorporated a annoncé les résultats positifs de la partie ouverte de l'étude pivot de phase 3 GRACE portant sur son modulateur sélectif du cortisol, relacorilant, chez des patients atteints du syndrome de Cushing endogène (hypercortisolisme), quelle qu'en soit l'étiologie. L'étude GRACE est divisée en deux parties. Dans la phase ouverte, 152 patients atteints du syndrome de Cushing et souffrant d'hypertension, d'hyperglycémie ou des deux ont reçu relacorilant pendant 22 semaines.

Les patients qui ont présenté des améliorations pré-spécifiées de l'un ou l'autre ou des deux symptômes ont eu la possibilité de participer à la phase de retrait randomisée en double aveugle de l'essai, au cours de laquelle la moitié des patients a continué à recevoir le relacorilant et l'autre moitié a reçu un placebo pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal de GRACE est le maintien du contrôle de la pression artérielle au cours de la phase de retrait randomisée, le maintien du contrôle de la glycémie étant le critère d'évaluation secondaire clé. D'autres critères d'évaluation secondaires et exploratoires dans la phase de retrait randomisée comprennent les changements de poids, le tour de taille, les troubles cognitifs et le score de qualité de vie de Cushing.

Les données fournies ci-dessous proviennent de la phase ouverte de GRACE. Résultats de la phase ouverte : Les patients de la phase ouverte ont présenté des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hypertension, de l'hyperglycémie et d'autres critères d'évaluation secondaires et exploratoires. Le médicament a été bien toléré, conformément au profil de sécurité connu de relacorilant.

Grâce au mécanisme d'action unique de relacorilant, l'efficacité observée s'est produite sans augmentation des concentrations de cortisol et sans hypokaliémie induite par le relacorilant. En outre, aucun cas d'hypertrophie endométriale induite par le relacorilant avec ou sans saignement vaginal n'a été observé, ni aucun cas d'insuffisance surrénalienne ou d'allongement de l'intervalle QT (confirmé indépendamment). Hypertension : Des améliorations rapides et durables de la pression artérielle systolique (PAS) et de la pression artérielle diastolique (PAD) ont été observées chez tous les patients souffrant d'hypertension, avec une amélioration de la PAS moyenne de 7,9 mm Hg et de la PAD moyenne de 5,4 mm Hg à 22 semaines (valeurs p : < 0,0001).

Au cours de la phase ouverte, 63 % des patients souffrant d'hypertension ont répondu aux critères de réponse de l'étude. Pour les patients qui sont entrés dans la phase de retrait randomisée, les améliorations observées au niveau de l'hypertension étaient encore plus importantes, avec des améliorations de la PAS moyenne de 12,6 mm Hg et de la PAD moyenne de 8,3 mm Hg à 22 semaines (valeurs p : < 0,0001). Pour garantir l'exactitude des résultats, l'hypertension a été mesurée au moyen d'une surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heures.

Hyperglycémie : Le métabolisme du glucose a été mesuré par plusieurs tests diagnostiques, notamment le test de tolérance au glucose par voie orale (aire sous la courbe du glucose ou AUCglucose), l'hémoglobine A1C (HbA1c) et la glycémie à jeun. Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives du métabolisme du glucose ont été observées chez tous les patients souffrant d'hyperglycémie, ce qui inclut les patients diabétiques et les patients présentant une intolérance au glucose (prédiabète). Les données ont montré des améliorations de l'ASCglucose moyenne de 3,3 h mmol/L, de l'HbA1c moyenne de 0,3 % et de la glycémie moyenne à jeun de 12,4 mg/dL à 22 semaines (valeurs p : < 0,0001, 0,03, 0,03, respectivement).

Au cours de la phase ouverte, 50 % des patients souffrant d'hyperglycémie répondaient aux critères de réponse de l'étude. Pour les patients qui sont entrés dans la phase de retrait randomisée, les améliorations observées au niveau de l'hyperglycémie étaient encore plus importantes, avec des améliorations de l'ASCglucose moyenne de 6,2 h mmol/L, de l'HbA1c moyenne de 0,7 % et de la glycémie moyenne à jeun de 25,2 mg/dL à 22 semaines (valeurs p : < 0,0001, < 0,0001, 0,006, respectivement). Autres symptômes du syndrome de Cushing : Des améliorations statistiquement significatives des autres symptômes du syndrome de Cushing, y compris le poids corporel, le tour de taille, la cognition (évaluée par le Trail Making Test) et le score de qualité de vie de Cushing, ont été observées chez tous les patients au cours de la phase ouverte de l'étude (toutes les valeurs p : < 0,0001).

Sécurité : Relacorilant a été bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des nausées légères à modérées, des œdèmes, des douleurs dans les extrémités et le dos, et de la fatigue, qui sont des symptômes compatibles avec le sevrage en cortisol que connaissent de nombreux patients après une intervention chirurgicale ou l'instauration d'un traitement médical pour traiter l'hypercortisolisme. Il n'y a pas eu d'augmentation des concentrations de cortisol ni d'hypokaliémie induite par le relacorilant.

En outre, aucun cas d'hypertrophie endométriale induite par le relacorilant avec ou sans saignements vaginaux, d'insuffisance surrénale ou d'allongement de l'intervalle QT (confirmé indépendamment) n'a été rapporté.